Ингибиторы ферментов: яды и лекарственные препараты

Дьявольский свинец и коварная ртуть

В связи с ростом загрязненности окружающей среды в последнее время в живой природе сильно возросла роль тяжелых металлов. Опасность состоит в том, что часто тяжелые металлы, поглощаемые в небольших дозах, накапливаются в организме в течение длительного времени. Каждый год в мире перерабатывается более 2 млн. тонн свинца. Уже в течение многих лет только в реки ФРГ ежегодно попадает 2500 тонн свинца и 60 тонн ртути. Содержание свинца и цинка в илистых отложениях дельты Рейна в 5-6 раз выше нормы. По статистическим данным, каждый американец, имеющий автомашину, расходует в год 1 кг свинца, который добавляется к бензину в качестве антидетонатора в виде тетраэтилсвинца и с выхлопными газами попадает в атмосферу, а следовательно, в организм человека, в овощи и фрукты.

Уже в древности периодически наблюдались вспышки эпидемий, связанных с отравлением свинцом. Они были вызваны применением столовых приборов, посуды, красок и лекарственных средств, содержащих свинец. Состоятельные римляне имели винные сосуды из меди, покрытые изнутри свинцом, кроме того, при строительстве водопроводов использовались свинцовые трубы. Очевидно, это приводило к хроническому отравлению населения свинцом. Впрочем, нельзя считать, что причиной духовного упадка господствующего класса в Риме и в конечном счете распада Римской империи был только свинец, как любят утверждать некоторые американские историки. Свинец накапливается прежде всего в печени и почках, а потом в костях и волосах. Следовательно, он поступает в организм человека и при включении в питание печени и почек животных. Кроме того, накопителями тяжелых металлов могут быть и дикорастущие съедобные грибы. Отравление тяжелыми металлами может стать угрожающим для жизни, когда "аккумуляторы" организма "переполнены" и тяжелые металлы поступают в кровь.

Рис. 8. Ингибирование ферментов. При конкурентном ингибировании ингибитор конкурирует с истинным субстратом за активный центр фермента благодаря сходству их пространственных структур и блокирует его. Неконкурентные ингибиторы, напротив, атакуют группы фермента, находящиеся вне активного центра, изменяют его пространственную структуру и тем самым подавляют активность фермента

Ртутные катастрофы в Японии привлекли внимание всего мира к этому жидкому тяжелому металлу с блеском серебра. Не желая нести высокие расходы по очистке сточных вод, одно промышленное предприятие портового города Минамата спустило их в неочищенном виде в морскую бухту. В этих сточных водах содержался 1% ртути. В илистых отложениях морского дна бактерии превратили ртуть в значительно более ядовитые метилртутные соединения, которые через рыб попали в организм людей. У заболевших наблюдались тяжелые расстройства нервной системы. Почти каждый третий ребенок рождался с умственными и физическими недостатками.

Шведские ученые, занимающиеся проблемами окружающей среды, с интуицией, достойной хороших следователей, определили опасность, которую представляет ртуть для природы Швеции. Для этого они определяли содержание ртути в перьях ястребов, причем прослеживалось изменение концентрации ртути за период с 1890 г. по настоящее время, для чего использовали и чучела из музеев. Было установлено, что в 1940 г. произошло десятикратное увеличение содержания ртути, связанное с тем, что в это время в стране начали применять для протравливания семян препарат, содержащий ртуть. Параллельно с ястребом аналогичная серия исследований проводилась с перьями орлана - белохвоста, что позволило обнаружить также загрязнение ртутью водоемов. Дневные хищные птицы могут служить надежными индикаторами загрязнения окружающей среды, поскольку они, как и человек, находятся в конце длинной пищевой цепи и поэтому концентрируют яды. Следствиями отравления дневных хищных птиц ртутью были нарушения в постройке гнезд и в поведении при выведении птенцов, что отрицательно сказалось на их численности.

Ртуть, свинец и другие тяжелые металлы - это яды для большинства живых существ, поскольку они подавляют работу важных ферментативных систем. Незначительные по размеру ионы тяжелых металлов могут легко проникать во внутренние области молекул ферментов, где они главным образом реагируют с SH-группой аминокислоты цистеина. На примере лизоцима мы уже выяснили, какое принципиально важное значение имеют именно эти группы для стабилизации пространственной структуры белков. Не только ионы свинца и ртути, но и ионы мышьяка - наиболее распространенный яд средневековых "отравителей" - поражают все доступные SH-группы, образуя с ними комплексы и тем самым влияя на пространственную структуру фермента, деформируют ее, а с нею и активный центр таким образом, что субстраты больше не связываются и, следовательно, не превращаются. Тяжелые металлы могут блокировать и другие боковые группы аминокислот, входящих в состав ферментов, например группы ОН, NH₂, COOH, имидазольную и др. Поскольку ионы тяжелых металлов не конкурируют с субстратом за активный центр, а "нападают" на фермент вне активного центра, их называют неконкурентными ингибиторами.

Наряду с тяжелыми металлами, взаимодействие которых с ферментами обратимо (с помощью соответствующих взаимодействий связь фермента с этими металлами можно разорвать), есть еще и крайне прочно (необратимо) связываемые ингибиторы, такие, как определенные яды грибов, отравляющее действие которых практически невозможно устранить.