Глава 5. Противомикробные, антидиабетические и мочегонные сульфаниламидные препараты

Несмотря на явные успехи применения сульфаниламидов, интерес к ним заметно упал. Это объясняется, во-первых, большей эффективностью антибиотиков и, во-вторых, множеством, подчас тяжелых, побочных действий, вызываемых всеми тремя группами сульфаниламидных препаратов.

Противомикробные сульфаниламиды в зависимости от растворимости и других физико-химических свойств приобретают четко различаемые нюансы действия, важные в практической медицине.

Тщательное изучение механизмов противомикробного действия сульфаниламидных препаратов показало, что эти вещества являются, по сути, антивитаминами. Молекула сульфаниламида обладает структурным сходством с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК). Последняя необходима для синтеза другого, более сложного витамина - фолиевой кислоты, состоящей из остатков ПАБК, глютаминовой кислоты и птеридина. Фолиевая кислота является важнейшим метаболитом микробной клетки, так как принимает участие в биосинтезе аминокислот (метионина, серина), а также пуриновых и пиримидиновых оснований. Благодаря своей структурной близости к ПАБК, сульфаниламид может включаться и в молекулу фолиевой кислоты вместо ПАБК. Такая дефектная фолиевая кислота не в состоянии осуществлять своих нормальных функций по синтезу метаболитов, незаменимых для микробной клетки. Обмен веществ в микробном теле нарушается, что губительно сказывается на всей жизнедеятельности патогенного возбудителя.

Антифолиевый механизм может быть усилен за счет приобретения препаратом также и других антивитаминных свойств. Это видно на примере некоторых гетероциклических производных сульфаниламида. Так, норсульфазол, содержащий в своей молекуле тиазоловый радикал, является одновременно и антивитамином В₁; наличие в молекуле сульфидина пиридинового кольца делает это вещество также и выраженным антивитамином PP. Присоединение второго антивитаминного эффекта резко усиливает противомикробную активность сульфаниламидного препарата и даже расширяет его терапевтический спектр.

Фолиевая кислота важна не только для микробной клетки, но и для клеток макроорганизма. Поэтому сам по себе антифолиевый (антивитаминный вообще) механизм уже таит возможности для токсического воздействия на организм. Однако сульфаниламиды обладают не только токсическим влиянием, но и способностью вызывать тяжелые аллергические реакции. Установлено, что соединения, в основе которых лежит бензольное кольцо с присоединенной к нему NH₂-группой, обладают высокими антигенными свойствами. Именно такое химическое строение имеют сульфаниламиды, а также и некоторые другие препараты - новокаин, ПАСК и др. Присоединяясь к различным аминокислотам и белкам, они образуют комплексы большого молекулярного веса, являющиеся полноценными антигенами.

Побочное действие сульфаниламидов развивается в нескольких направлениях. С одной стороны, это общие токсические явления: общая разбитость, головные боли, тошнота и рвота. Есть тенденция рассматривать эти явления как результат токсического влияния на центральную нервную систему, тем более, что ряд авторов описывают и психические нарушения при применении сульфаниламидов.

Вторую группу составляют поражения кожи и слизистых аллергического характера. Данные поражения обнаруживаются чаще уже на фоне общих токсических явлений. При этом отмечаются зудящие сыпи и контактные дерматиты, наблюдавшиеся при назначении норсульфазола, сульфадимезина и сульфацил-натрия, экзантематозные и буллезные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона (многоформная экссудативная эритема), эксфолиативный дерматит, иногда со смертельным исходом (при применении сульфатиазола и сульфадимезина), пустулезные и оспоподобные сыпи, крапивница, а также фото дерматиты. На слизистых оболочках обнаруживается явление глоссита, конъюнктивита, десквамативного кольпита; наиболее частым является ангионевротический отек.

Третьей группой побочного действия сульфаниламидных препаратов являются разнообразные висцериты (васкулиты, поражения печени, почек, намного реже - миокарда) и осложнения гематологического характера (гемолитическая анемия, агранулоцитоз).

При применении сульфаниламидов в 40-50-х годах довольно часто отмечались тяжелые поражения сосудов в виде узелкового периартериита и эндартериитов. Течение сосудистых поражений длительно; пери- и эндартерииты, а также геморрагические васкулиты в результате лечения сульфаниламидами иногда заканчиваются симметричной гангреной конечностей. Важно отметить, что при отмене сульфаниламидов процесс не прекращается. Начавшись как аллергический, он приобретает в дальнейшем все закономерности банального сосудистого процесса. Этим и объясняется длительность течения сосудистых поражений.

Лекарственный миокардит при лечении сульфаниламидами - явление редкое. Клинически он проявляется значительной тахикардией и признаками остро развивающейся, обычно правожелудочковой, недостаточности. На ЭГК видно снижение вольтажа зубца R во всех отведениях, отрицательный зубец Т, опущение интервала S-Т. В очень редких случаях смерти в миокарде гистологически обнаруживается картина интерстициального миокардита с очаговыми некрозами и аллергическим васкулитом. Сульфаниламидный миокардит очень динамичен в своем течении. Своевременная отмена провоцирующего его препарата ведет к быстрому и бесследному исчезновению клинических и кардиографических проявлений поражения.

Изредка при применении сульфаниламидных препаратов наблюдается и поражение печени. Обычно речь идет об ухудшении или обострении уже имеющего заболевания, но Е. Я. Северова приводит также и случаи сульфаниламидных гепатитов. Желтуха при этом наблюдается редко; увеличения желчного пузыря не отмечается; боли в области печени, как правило, нерезки, а увеличение печени незначительно. В общем эта аллергическая реакция исчезает сразу же вслед за отменой провоцирующего фактора.

Значительно большего внимания заслуживают сульфаниламидные поражения почек. Это проявление лекарственной болезни замедленного типа, собственно говоря, и было изучено в связи с применением сульфаниламидных препаратов. Кристаллурия как таковая обычно не сочетается с изменением функции почек. Поражение собственно паренхимы почек имеет аллергическую природу и может протекать по типу интерстициального воспаления, поражения мелких сосудов с тромбозами и очаговыми некрозами в виде дегенеративных изменений канальцевого аппарата. Нередки и комбинации этих патологий. Клиническое течение "сульфаниламидной почки", как ее называет Е. М. Тареев, выражается олигурией, сопровождающейся появлением в моче значительных количеств белка и эритроцитов, а также цилиндрурией. В тяжелых случаях (которые наблюдались даже при использовании незначительных доз сульфаниламидов) мочеотделение прогрессивно уменьшается, вплоть до анурии с быстрым параллельным нарастанием азотемии; описаны случаи смертельных исходов "сульфаниламидной почки". Данное поражение встречается у 13,8% больных, страдающих лекарственной болезнью в результате приема сульфаниламидов. Течение и прогноз сульфаниламидного нефрита неблагоприятны. Однако отмена лечения сульфаниламидом вызывает сравнительно быстро обратное развитие симптомов, если, конечно, они не были обусловлены некрозом почечной паренхимы.

Наиболее тяжелым проявлением побочного действия сульфаниламидов являются гематологические осложнения: геморрагический диатез, апластическая анемия и агранулоцитоз. Известны случаи массового развития гематологических осложнений от применения сульфаниламидов. В 1944 г. в Северную Африку были введены значительные контингенты английских и американских войск. Скудное снабжение водой и непривычные климатические условия угрожали эпидемическими (в первую очередь желудочно-кишечными) заболеваниями. С целью их предотвращения была проведена поголовная профилактика массивными дозами сульфаниламидных препаратов. Эпидемии опасных инфекций в союзных войсках были предотвращены, однако вскоре среди ряда других побочных явлений были зарегистрированы гематологические осложнения, часть из которых привела к летальному исходу.

Наиболее опасным из вызываемых сульфаниламидами гематологических проявлений лекарственной болезни следует считать апластические. Связь апластической анемии, панмиелофтиза и агранулоцитоза с антигенным действием сульфаниламидов в настоящее время общепризнана. При лечении этими препаратами наблюдались смертельные апластические анемии и панцитопении. В частности, такие случаи описывают П. И. Шамарин (1966) и Е. Я. Северова (1969). К более редким осложнениям следует отнести тромбоцитопеническую пурпуру. У больных, которые вскоре умерли вследствие этой патологии, прижизненное уменьшение количества тромбоцитов доходило до 8000. Обычно тромбоцитопения сочетается с геморрагическим конъюнктивитом, сливной геморрагической сыпью вокруг естественных отверстий и экссудативной эритемой (синдром Стивенса-Джонсона). Что касается гемолитической анемии, высказываются мнения о том, что сульфаниламиды (как и некоторые другие лекарственные средства) могут взаимодействовать с оболочками эритроцитов, превращая их в антиген. В дальнейшем происходит связывание агглютининов с собственными эритроцитами и лизис этих форменных элементов. Важно отметить, что указанные гематологические осложнения могут возникать при приеме даже незначительных количеств сульфаниламидных препаратов. Аллергический характер проявлений побочного действия сульфаниламидов подчеркивается тем обстоятельством, что всем им сопутствует эозинофилия (до 30%). Полагают, что количество эозинофилов увеличивается из-за того, что при реакции антигена (сульфаниламида) с антителом (клеткой крови) выделяется много гистамина, в обезвреживании которого принимают участие эозинофилы. Прогноз гематологического побочного действия сульфаниламидов неблагоприятен в силу того, что естественное восполнение форменных элементов происходит медленно, а это резко снижает защитные силы организма.

Кроме описанных побочных реакций, применение сульфаниламидов часто сопровождается лихорадочной реакцией и цианозом. В основе последнего лежит образование сульфгемоглобина - стойкого соединения, не принимающего участия в газообмене. Сульфгемоглобинемия, как правило не бывает опасной.

К числу редких проявлений побочного действия сульфаниламидов относятся нарушения психики, не имеющие затяжного характера, а также эфемерные пульмониты и аллергические реакции верхних дыхательных путей. В литературе есть единичные сообщения о бронхоспазмах, вызванных сульфаниламидами.

Токсическое и специфическое побочное действие, а также замедленные проявления лекарственной болезни при лечении сульфаниламидными препаратами составляют симптомокомплексы и синдромы, в которых распознать отдельный признак затруднительно. Лучшим выходом в этом случае является постановка диагноза ex juvantibus, то есть немедленная отмена сульфаниламидов. Это мероприятие имеет и лечебное значение.

У различных групп противомикробных сульфаниламидов побочное действие выражено по разному и качественно и количественно. Основные наблюдаемые побочные реакции проявляются при использовании сульфаниламидов первой группы, хотя эти - препараты обладают разной токсичностью (табл. 10).

Таблица 10. Сравнительная токсичность сульфаниламидов

Примечание. Количество плюсов указывает на степень токсичности.

При назначении пролонгированных сульфаниламидов побочное действие выражено обычно в меньшей степени, что связывают с более низкой дозировкой препаратов длительного действия. Вместе с тем следует учитывать, что медленное выделение этих препаратов создает возможности для их кумуляции. Поэтому побочное действие пролонгированных сульфаниламидов (диспепсия, аллергические реакции, гематологические осложнения и т. д.) может быть более стойким, чем препаратов короткого действия. Ряд авторов отмечают, что осложнения вследствие применения сульфаниламидов длительного действия чаще проявляются у детей, причем в основном в виде многоформной экссудативной эритемы.

Препараты, быстро всасывающиеся и лишь на короткое время задерживающиеся в организме, обычно дают незначительные общие побочные реакции. При их применении скорее следует опасаться кристаллурии и связанной с этим травмы мочевыводящих путей. Правда, и такие препараты вызывают аллергические реакции с преимущественным поражением паренхимы почек.

Препараты, хорошо растворимые в щелочной среде, как правило, очень редко оказывают побочные влияния^*, зато плохо растворимые часто плохо переносятся больными. Длительное их пребывание в просвете кишечника вызывает ряд нежелательных последствий, наиболее частые из которых - диспепсические явления. Дело в том, что концентрация, создающаяся в кишечнике при приеме этих препаратов, является бактериостатической не только для патогенных возбудителей, но и для той сапрофитной флоры, которая составляет естественное микробное содержимое кишечника. Одной из функций кишечных сапрофитов является биосинтез витаминов комплекса В, в особенности никотиновой кислоты. Хотя этот биосинтез и не решает полностью вопроса обеспечения организма витаминами, однако при длительном применении сульфаниламидов в нем развиваются клинические признаки комплексного гиповитаминоза. Это достигается тем более легко, что само основное заболевание (острый энтерит, колит, дизентерия) из-за воспалительных процессов протекает с нарушением всасывания. Вот почему препараты типа фтазина (фталазол) рекомендуется назначать в сочетании с достаточными дозами витаминов комплекса В. Помимо гиповитаминоза, при длительном применении "кишечных сульфаниламидов" возможны и другие, преимущественно аллергические, побочные реакции. Изредка в кишечнике обнаруживают конкременты невыведенных сульфаниламидов (сульфаниламидные кишечные камни).

^* (Как редчайший случай описан дерматит, развившийся вследствие закапывания раствора альбуцида-натрия в конъюнктивальный мешок.)

Все вышеописанное показывает, что сульфаниламидная терапия чревата множеством побочных явлений. Поэтому сульфаниламидные препараты следует принимать с осторожностью. Особую опасность представляют немотивированные массовые назначения их в целях профилактики.

В эру антибиотиков противомикробные сульфаниламиды в какой-то степени потеряли свое значение. Тем больший интерес вызывает то обстоятельство, что сульфаниламидные производные, как показали наблюдения, обладают инсулиноподобным и мочегонным эффектами. Оказалось, что перемещение аминогруппы из 4-го в 3-е или 2-е положение (то есть из пара- в мета- или орто-положение по отношению к сульфаниламидной группе) резко снижает химиотерапевтическую активность соединения, а замена этой аминогруппы различными радикалами полностью лишает сульфаниламид его антибактериальных свойств. В этих условиях значительно резче проявляются антидиабетическое и мочегонное действие сульфаниламидных соединений, которые могут быть усилены присоединением различных радикалов.

Мочегонные сульфаниламиды по механизму своего действия относятся к ингибиторам ферментов. Это их свойство избирательно. Препараты данной группы специфически блокируют угольную ангидразу в канальцевом эпителии, не оказывая притом влияния на другие ферменты почек. Вследствие этого в клетках эпителия канальцев тормозится синтез угольной кислоты, тем самым снижается и последующая диссоциация ее, в процессе которой происходит освобождение конов водорода. В результате практически прекращается обменная реабсорбция натрия водородом и бикарбонаты первичной мочи ускорено выводятся. Моча приобретает более щелочную реакцию, в крови же происходит некоторый сдвиг в сторону ацидоза.

К сульфаниламидным мочегонным препаратам относятся: диакарб (фонурит, диамокс), гипотиазид (эсидрекс, дигидрохлоротиазид), хлоротиазид (диурил, хлорурит) и гигротон. Диуретический эффект этих препаратов длится около 24 час. (гигротон действует более длительно - до 72 час). Показания к назначению сульфаниламидных мочегонных те же, что и к применению мочегонных других групп, с той, однако, существенной оговоркой, что они не ухудшают течения заболевания почек и поэтому их можно назначать не только при сердечных, но и при почечных отеках. Сульфаниламидные мочегонные выгодно отличаются от ртутных - не поражают паренхимы почек, не вызывают некротического нефрита, что так характерно для промерана и, в особенности, для меркузала. Вместе с тем все сульфаниламидные диуретические средства обладают часто проявляющимися и выраженными побочными влияниями.

Наиболее частым проявлением побочного действия является гипокалиемия. Это преходящее состояние выражается в общей слабости, тошноте и позывах к рвоте, а также в тахикардии и экстр асистолии (с соответствующими электрокардиографическими изменениями). Несмотря на кажущуюся безобидность симптомов, гипокалиемия является серьезным осложнением. Наиболее частым показанием для применения мочегонных является сердечная недостаточность, то есть состояние, требующее применения сердечных гликозидов, токсичность которых резко возрастает при недостатке ионов калия. Особое внимание следует обратить на то, что применение сульфаниламидов вызывает повышение секреции альдостерона, а это, в свою очередь, приводит к еще более интенсивной потере ионов калия.

Гипокалиемии сопутствует ряд неврологических симптомов: парестезии, чувство онемения в конечностях, судорожные подергивания и боли в икроножных мышцах. Неврологические нарушения (головокружение, головные боли, потеря ориентации в пространстве, боли по ходу крупных нервных стволов) могут явиться и самостоятельным побочным действием сульфаниламидных диуретических препаратов.

Вторым по частоте следует считать побочное влияние на почки, которое выражается в гематурии, цилиндрурии и протеинурии. Наиболее часто отмечается эритроцитурия. По данным М. Я. Ясиновского, вследствие применения сульфаниламидных диуретических средств она возникает у 59,2% больных ревматизмом и у 51% больных атеросклерозом, однако чаще всего это побочное действие появляется у лиц с недостаточностью кровообращения. Следует отметить, что эритроцитурия обычно нарастает в прямом соответствии с выраженностью мочегонного эффекта. Одновременно с ней отмечается и достоверное увеличение в моче числа лейкоцитов и клеток почечного эпителия. При лечении сульфаниламидными мочегонными (особенно гипотиазидом) количество больных, у которых выделяется в сутки более 600 тыс. лейкоцитов, увеличивается в 4 раза; суточное выделение клеток почечного эпителия повышается в 4-6 раз. Наряду с этим резко возрастает и цилиндрурия (гиалиновые цилиндры). Описан случай назначения гипотиазида больному 35 лет, страдающему возвратным ревмокардитом и сложным митральным пороком. До применения гипотиазида суточное мочеотделение у него составляло 1500 мл, суточная потеря эритроцитов - 1575000, цилиндры отсутствовали. После однократного приема 100 мг этого препарата суточный диурез возрос до 2600 мл, суточная потеря эритроцитов составила 7800000, суточное выделение гиалиновых цилиндров - 65000. Явлениям гематурии и цилиндрурии, как правило, соответствует и протеинурия.

Важно отметить два обстоятельства: во-первых, у больных хроническим нефритом гематурия, цилиндрурия и протеинурия выражены не больше и встречаются не чаще, чем у других больных, а, во-вторых, описанные наиболее частые побочные действия оказываются сравнительно кратковременными и исчезают на протяжении 1-2 суток без дополнительных вмешательств.

Нередки аллергические реакции немедленного и замедленного типа. К первым следует отнести кожный зуд, лихеноидные и экзематозные высыпания, ко вторым - единичные случаи тромбоцитопении и фотосенсибилизацию.

Отдельно следует рассмотреть влияние сульфаниламидных мочегонных на функцию печени. В обычных условиях эти препараты не обладают гепатотропностью. При отеках, обусловленных циррозом печени, как при самостоятельном применении сульфаниламидных диуретических препаратов, так и при сочетании их с кортикоидами, нередко развивается синдром гиперазотемии и гиперкалиемии, приводящий к летальному исходу. Учитывая это, все заболевания, сопровождающиеся повышением остаточного азота крови, считаются абсолютным противопоказанием для назначения сульфаниламидных диуретических средств.

К более редким проявлениям побочного действия следует отнести жажду, лихорадочные реакции, кристаллурию и тромбоцитопению. Описаны отдельные случаи нарушения обмена солей, сопровождающегося появлением болей в суставах и даже два случая типичной подагры. Эти поражения развиваются обычно у лиц, страдающих мочекислым диатезом.

Однако побочные действия встречаются неодинаково часто при применении различных сульфаниламидных препаратов. Так, для хлоротиазида характерны более выраженная гипокалиемия (проявление гиперальдостеронизма и нарушение мочекислого обмена), для гигротона - неврологические симптомы (головокружение, головные боли, нарушение ориентировки, парестезии) и неприятные кардиальные явления (сердцебиение, загрудинные боли), вследствие назначения фонурита чаще всего наблюдаются аллергические кожные реакции (сыпи, фотосенсибилизация, а также аллергические тромбоцитопении), наконец, гипотиазид наиболее часто вызывает гематурию, протеинурию, цилиндрурию и отторжение почечного эпителия. К счастью, как указывалось, эти нарушения со стороны почек являются скоропреходящими.

По частоте побочного действия, как и по диуретической эффективности, препараты также не равноценны. Наиболее эффективный из них - гипотиазид - дает осложнения в 8% случаев. При использовании фонурита и хлоротиазида подобные проявления наблюдаются почти с такой же частотой (в 7,6 и 7,8%), но отличаются большей тяжестью. Значительно чаще (в 14,2%) побочное действие встречается при лечении гигротоном, который, кстати, является наименее эффективным из сульфаниламидных диуретических средств.

Из сказанного ясно, что наиболее частым, выраженным и неприятным побочным действием сульфаниламидных препаратов является гипокалиемия. Серьезность этого осложнения подчеркивается тем, что, как известно, недостаток ионов калия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов, а мочегонные применяются наиболее широко именно при сердечной недостаточности.

Гипокалиемия, вызываемая сульфаниламидными мочегонными, усугубляется гиперсекрецией альдостерона, также являющейся побочным эффектом этих препаратов. Физиологическая роль кортикостероида альдостерона заключается в усилении чрезмембранного транспорта натрия во внутренние среды клетки и в ответном повышении выхода ионов калия. Поэтому сульфаниламидные мочегонные, повышая выведение натрия и воды почками, стимулируют тем самым секрецию альдостерона. Это, в свою очередь, усиливает потерю калия и снижает мочегонный эффект сульфаниламидных препаратов.

Чтобы снизить частоту и выраженность гипокалиемии, вызываемой сульфаниламидными диуретическими средствами, последние рекомендуется сочетать с антагонистами альдостерона.

Первый из них - альдактон - является структурным аналогом альдостерона.

Благодаря структурной близости с гормоном альдактон вступает с ним в конкурентные отношения, вытесняя альдостерон из обменных реакций. В результате альдактон препятствует вхождению ионов натрия во внутриклеточные пространства, то есть способствует выведению натрия из организма, усиливая тем самым мочегонный эффект сульфаниламидных диуретических препаратов. Затрудненное поступление натрия в клетки создает препятствие для выхождения из них ионов калия. Таким образом, предотвращается развитие гипокалиемии.

Новым сильным диуретическим препаратом с калийзадерживающим действием является птерофен. Не будучи аналогом альдостерона, он не вступает с ним в конкурентные взаимоотношения. Антагонизм здесь носит чисто функциональный характер: птерофен блокирует обменную реабсорбцию натрия с водородом, что ведет к усиленному выведению натрия и задержке калия в организме.

В результате этого синерго-антагонизма альдактон и птерофен выгодно корригируют действие сульфаниламидных диуретических средств, что и побуждает к сочетанному применению препаратов.

Гипогликемизирующий эффект сульфаниламидов был случайно обнаружен клиницистами еще в 1942 г. и некоторое время считался побочным действием этих химиотерапевтических препаратов. Только в 50-е годы этот эффект был расценен как возможность для создания пероральных противодиабетических средств. Уже указывалось, что замена аминогруппы в пара-положении иным радикалом полностью устранила противомикробную активность сульфаниламидов, а присоединение к сульфаниламидной группе специфических цепей (и гетероциклов) усилило гипогликемизирующий эффект.

В настоящее время к противодиабетическим сульфаниламидам, активным при пероральном применении, относят бутамид (толбутамид, растинон, орезан), хлорпропамид (диабарил), цикламид (диаборал "Erba") и букарбан (надизан, оранил). Механизм действия этих сульфаниламидов сложен и не выяснен до конца. Ведущее значение в реализации гипогликемизирующего эффекта придают нескольким факторам: 1) стимуляции выработки инсулина сохранившимися бета-клетками за счет восстановления чувствительности островкового аппарата к его физиологическому возбудителю - глюкозе, а также за счет уменьшения внутриклеточного связывания гормона; 2) усилению пролиферации клеток островкового аппарата, в результате чего может быть прервано дальнейшее прогрессирование диабета и даже наступить излечение легких форм этой болезни (особенно в молодом возрасте); 3) уменьшению связывания инсулина белками плазмы и снижению активности инсулиназы. Какой из этих факторов является главенствующим, трудно сказать; каждый из них достаточно весом.

Пероральные противодиабетические препараты получили заслуженную популярность. Собрано огромное количество клинических данных, показывающих, что они могут эффективно применяться в течение многих лет, нормализуя углеводный обмен. Вместе с тем анализ данных литературы показывает, что сообщения о побочном действии этих препаратов не так уж редки, осложнения вследствие их применения совсем не безопасны.

Наиболее частым из них и серьезным является тяжелая и длительная гипогликемия, которая может закончиться комой. Это побочное действие является результатом передозировки и легко устраняется приемом углеводов. Занижая количество регистрируемых побочных реакций, многие врачи не учитывают гипогликемию вовсе.

Опасно зобогенное действие пероральных противодиабетических веществ. Сульфаниламидные препараты нарушают йодирование тирозина. В результате в кровь выделяется малое количество полноценного гормона щитовидной железы. В ответ на это гипофиз усиливает выброс тиреотропного гормона, что ведет к пролиферации клеток щитовидной железы, по-прежнему вырабатывающих неполноценный гормон. Именно последствием этого процесса и являются те, к счастью, немногочисленные, случаи микседемы, которые описаны в литературе.

Сравнительно часты побочные аллергические реакции в виде кожных сыпей, поражения печени и гематологических осложнений. Кожные проявления побочного действия выражаются зудом, крапивницей, а иногда даже эритродермией. Нарушения функции печени следует отнести к замедленным аллергическим реакциям: они появляются не ранее, чем на 3-5-й неделе лечения и сопровождаются билиарным стазом и желтухой. Поздно возникают и гематологические осложнения. При этом не отмечается такой тяжелой патологии, как агранулоцитоз (что характерно для противомикробных сульфаниламидов). Однако лейкопения и тромбоцитопения являются частыми спутниками лечения пероральными противодиабетическими средствами. Аллергический характер этих явлений подтверждается их исчезновением при отмене препарата.

В отдельную группу следует выделить диспепсические явления: тошноту, рвоту, боли в желудке, поносы, анорексию.

Некоторые авторы указывают на неврологические расстройства: раздражительность и слезливость, упорные головные боли и нарушение чувствительности.

Аллергические реакции представляют собой наиболее частое побочное действие при назначении сульфаниламидных противодиабетических препаратов и отмечаются у 13% леченых, на втором месте стоят диспепсические явления - у 7,6%. Гипогликемия обнаружена у 7,1% больных и, вероятно, эта цифра резко занижена за счет неучтенных случаев применения препаратов на дому.

Заканчивая обзор побочного действия противодиабетических сульфаниламидных препаратов, нельзя умолчать о том, что в самое последнее время появились сведения о возможности их тератогенных влияний. В связи с этим многие авторы не рекомендуют назначать гипогликемизирующие сульфаниламиды беременным женщинам.