Глава 6. О тератогенном действии лекарственных веществ

Одним из немаловажных, но еще мало изученных побочных действий лекарственных веществ является их тератогенное влияние, то есть способность вызывать пороки эмбрионального развития, уродства.

Интерес к тератогенному действию лекарственных веществ был возбужден "талидомидной катастрофой" - массовыми уродствами у младенцев, рожденных матерями, систематически принимавшими талидомид. С этого времени (1961) специальному обследованию на тератогенную активность подверглось значительное количество лекарственных веществ, причем было выявлено, что не только некоторые вновь синтезированные, но и ряд хорошо известных и давно применяемых лекарств способны вызывать пороки эмбрионального развития. В этой связи настораживают данные ВОЗ о том, что около 3% (а в США даже 3,5-4%) новорожденных появляются на свет с теми или иными пороками эмбриогенеза, причем эти цифры имеют тенденцию к увеличению. Разумеется, не всегда уродство или гибель плода связаны с применением лекарств. Однако нельзя исключить, что прием их беременными может не только оказывать прямой тератогенный эффект, но и вызывать генетические сдвиги в половых клетках будущих родителей, которые отразятся в дальнейшем на развитии детей третьего поколения. Это обстоятельство вызывает тем более обоснованное беспокойство, что, по данным "Вестника АМН СССР" за 1966 г., в нашей стране принимают различные лекарства 78% всех беременных женщин.

Необходимо сразу же отметить, что клиническое изучение тератогенного действия наталкивается на очень большие трудности. Дело в том, что лекарственные средства назначают во время беременности только по поводу каких-либо заболеваний (токсикозы беременности, инфекции, гормональные и психические расстройства и т. д.). Понятно, что наличие патологического процесса резко затрудняет выявление тератогенного фактора. Не располагая очень большим числом наблюдений, практически невозможно решить вопрос о том, является ли причиной аномалий развития патологический процесс или лекарственное вещество, применяемое для его лечения. Так, например, показано, что нарушения эмбрионального развития могут быть следствием заболевания беременных женщин малярией, токсоплазмозом, диабетом и т. д. Но и препаратам, применяемым для лечения малярии (хинин), токсоплазмоза (хлоридин), диабета (толбутамид) приписывается самостоятельное тератогенное действие. В связи с этим важнейшим фактором оценки тератогенного действия лекарственных веществ является в настоящее время не клиническое наблюдение, а экспериментальное изучение, несмотря на то что оно не всегда адекватно и требует определенной сдержанности при переносе полученных данных в клинику.

В эмбриональном развитии человека и животных различают критические периоды, во время которых внешние воздействия особенно легко вызывают изменения и нарушения морфогенеза, следствием чего является гибель эмбрионов или аномалии их развития. Главным признаком критического периода является высокая чувствительность клеток зародыша к действию внешних, в том числе лекарственных агентов. В критическом периоде усиливается клеточное дыхание, уменьшается количество РНК в цитоплазме клеток, то есть наблюдаются признаки, характерные для начальных этапов повреждения тканей. Предполагают, что эти изменения связаны с усиленным синтезом новых белков. Морфогенетические исследования показывают, что аномалии развития возникают главным образом в критические периоды. Как и у животных, в эмбриогенезе человека критические периоды также приходятся на имплантацию (1-2-я неделя), плацентацию (3-4-я неделя) и органогенез (с 5-й недели беременности). Критические периоды могут быть обнаружены и на клеточном (в митотическом цикле), и на молекулярном уровне (например, в биосинтезе ДНК).

Лекарственные вещества могут оказывать тератогенное действие не только в эти критические периоды, но и после завершения плацентации и установления гемотрофного способа питания и дыхания эмбриона. При этом предполагается проникновение лекарственного вещества через плацентарный барьер. В настоящее время накоплен большой клинический и экспериментальный материал, показывающий, что плацентарный барьер легко преодолевают наркотические вещества, снотворные, транквилизаторы, антибиотики, противоопухолевые препараты, сульфаниламиды, анестезирующие вещества, антитиреоидные и противоревматические препараты и т. д. Пенициллин, например, в сыворотке плода составляет 75% концентрации в организме матери, а при длительном введении его концентрация в тканях плода может даже превышать концентрацию антибиотика в материнском организме. То же самое наблюдается и при введении противотуберкулезных препаратов. В организме плода хинин задерживается более длительно, чем в организме матери.

Естественно, что трансплацентарное прохождение лекарственных веществ и накопление их в тканях эмбриона в значительном количестве случаев оказывает влияние на дальнейшее развитие плода. К этим влияниям относится и тератогенное действие. Побочное тератогенное действие будет рассмотрено применительно к отдельным группам лекарственных веществ.

Вещества, влияющие на центральную нервную систему. В отношении психозомиметических средств есть единичные сообщения о повреждении диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД) хромосом половых клеток и рождении вследствие этого младенцев с аномалиями развития. Ввиду малочисленности наблюдений и отсутствия экспериментальных данных сведений о характерных уродствах и частоте их появления нет.

Больше изучен вопрос о тератогенных действиях фенотиазиновых производных. Один из представителей этой группы - метиленовый синий - у 28-86% эмбрионов вызывает аномалию развития головы, глаз, верхней челюсти. Более широко используемые фенотиазиновые препараты (аминазин, стелазин, тофранил) при длительном применении могут вызывать фокомелию у человека. В эксперименте на животных также обнаружены различные аномалии развития, это в основном снижение плодовитости, уменьшение численности помета, снижение веса детенышей. Обнаружено также, что у потомства животных, получавших аминазин в период спаривания и беременности, снижалась способность к оплодотворению, удлинялся срок беременности и уменьшалось количество плодов. У этих животных отмечалось также нарушение условнорефлекторной деятельности. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении беременным производных фенотиазина.

Алкалоиды раувольфии змеиной, как оказалось, влияют на гонадотропную функцию гипофиза. Вследствие этого введение препаратов ее крысам вызывало выкидыши, уменьшение числа детенышей в помете на 27%. а главное - различные аномалии развития у 6% плодов.

Что касается транквилизаторов, то специальное изучение мепротана и близких к нему препаратов показало отсутствие тератогенного действия этих веществ. Данные клинических наблюдений о тератогенном действии других транквилизаторов также отсутствуют.

Особое внимание привлекли к себе снотворные средства, так как именно талидомид (контерган, толимол, слипан) явился причиной первого известного массового появления аномалий развития. Талидомид, как известно, наиболее часто вызывал аномалии развития конечностей, варьировавшие от небольших дефектов вплоть до резко выраженной фоко- и амелии. На примере талидомида было обнаружено, что наибольшую опасность в смысле тератогенного действия представляет прием лекарств в первую треть беременности. Более 50% женщин, родивших детей с аномалиями развития, принимали талидомид именно в этот период беременности, то есть в то время, когда развертываются все три стадии эмбриогенеза: имплантация, плацентация и органогенез. Считают, что тератогенное действие талидомида обусловлено его способностью блокировать обмен витаминов группы В. Некоторые авторы, учитывая структурное сходство талидомида и рибофлавина, считают их антагонистами. И действительно, дополнительное введение рибофлавина снижает летальное и тератогенное действие талидомида; наоборот, дефицит рибофлавина в организме повышает чувствительность эмбриона к талидомиду. В отличие от этого высказывается мнение о том, что, дезорганизуя обмен аминокислот и глютамина, талидомид является антагонистом других витаминов группы В - пиридоксина и фолиевой кислоты.

На тератогенное действие были обследованы и другие снотворные, также являющиеся производными глютаровой кислоты. При этом выяснилось, что дача ноксирона, доридена и атурбана беременным животным не вызывает аномалий развития, но сопровождается значительным количеством резорбций плодов (60-80%). Отдельные авторы наблюдали в 23% случаев аномалии развития скелета. Что касается барбитуратов, то высказывается мысль об их тератогенном действии вследствие нарушения митоза и последующего извращения внутриклеточных образований (ядер, митохондрий, рибосом). В эксперименте было показано, что фенобарбитал вызывает гибель зародышей, а пентобарбитал натрия снижает плодовитость на 30-40%. У родившихся детенышей он вызывает аномалии головы, шеи и конечностей.

Витамины. Общеизвестен тот факт, что дефицит витаминов в организме беременных закономерно сопровождается появлением аномалий развития плода. Поскольку здесь рассматриваются побочные действия лекарств, будут освещены не эти осложнения витаминодефицитных состояний, а те тератогенные эффекты, которые сопровождают назначение витаминов как лекарств.

Наибольшей тератогенностью обладает, по-видимому, ретинол (витамин А). Введение больших доз ретинола (60000 ME) беременным животным вызывает у 100% эмбрионов расщепление нёба, а у 50% - анэнцефалию. Аномалии развития при гипервитаминозе А возникают в следующей последовательности: сначала появляются дефекты нервной системы (гидроцефалия, экзенцефалия), затем нижней челюсти, расщепление нёба, укорочение лицевой части скелета, повреждения наружного и среднего уха, позже всего развиваются аномалии глаза (микрофтальмия, отсутствие хрусталика, катаракта). Введение кортизона и метилтиоурацила увеличивает тератогенную активность ретинола. Инсулин, тироксин и витамины группы В способствуют уменьшению количества эмбрионов с расщеплением нёба. Эти факты должны учитываться в работе женских консультаций. Причиной тератогенности ретинола считают ослабление митотической активности мезенхимных клеток эмбриона, отмечаемое уже через 10 час. после его введения.

Высокие дозы кальциферола (витамина D) приводят к снижению образования кортикостероидов. При этом наблюдается отставание эмбрионов в росте, гибель большого их числа, а также недоразвитие и деформация костей конечностей, головы и шейного отдела позвоночника. Данных клинических наблюдений о тератогенном действии кальциферола нет.

Достоверных сведений в отношении тератогенного эффекта витаминов Ей К также нет. Отсутствуют они и в отношении витаминов В₂ и В₁₂.

В эксперименте выявлены тератогенные свойства производных тиамина. Дисульфидное производное этого витамина вводилось беременным самкам белых крыс. За день до предполагаемых родов плод извлекали и обследовали макро- и микроскопически. Почти в 20% обнаружено нарушение формирования костного скелета. Клинических подтверждений тератогенности препаратов тиамина в литературе не описано, что, видимо, связано с применением в клинике гораздо меньших доз.

Что касается никотиновой кислоты (витамина РР), то ее роль в эмбриогенезе несомненна, особенно в периоде плацентации и органогенеза. В ткани незрелой плаценты обнаруживается свыше 1500 мкг% никотинамида, на втором месяце беременности - до 2200 мкг%; в дальнейшем содержание его в ткани плаценты постепенно снижается до 500-600 мкг%. При токсикозах беременности количество никотинамида в плаценте резко уменьшается, зато также резко повышается уровень неактивных форм никотиновой кислоты. По данным сотрудников кафедры фармакологии Одесского мединститута, это следует связать с теми нарушениями функционирования печени, которые неизменно сопровождают токсикозы беременности (а возможно, являются и причиною их). Несмотря на эти факты, прямых клинических данных о тератогенности никотиновой кислоты обнаружить не удалось. У животных же даже однократное введение больших доз никотиновой кислоты в ранние сроки беременности вызывает самые различные аномалии развития эмбрионов. При длительном (до 180 дней) введении больших доз (20-40 мг/кг в сутки) никотиновой кислоты мы наблюдаем снижение плодовитости животных в 5-6 раз. Это можно связать с нарушением эстрального цикла (преобладание фазы диэструса) и появлением очагов некробиоза в яичниках. Интересно, что дача 6-аминоникотинамида, 3-ацетилпиридина и других антагонистов никотинамидных коферментов сопровождается не только увеличением у животных числа резорбированных зародышей, но и тератогенным и мутагенным эффектами. При этом находят расщепление нёба, карликовость и микромелию. Наряду с этим в клетках костного мозга и других тканей увеличивается количество полиплоидных клеток (на 10,5%), отмечается фрагментация хромосом и увеличивается число хромосомных перестроек (на 21,1%).

Большие дозы аскорбиновой кислоты вызывают различные нарушения в половой сфере, следствием чего являются выкидыши и мертворождаемость у животных. Отмечено прерывание беременности и у женщин. Предполагают, что это влияние на герминативную функцию зависит от повышения аскорбиновой кислотой эстрогенного фона организма. Не исключено также, что резкое повышение аскорбиновой кислотой свертываемости крови способствует тромбообразованию, нарушающему плацентарное кровообращение.

Гормоны. Эксперименты показали, что введение инсулина вызывает нарушение развития конечностей и осевого скелета. Снижение содержания глюкозы и мукополисахаридов считается главной причиной нарушения эндохондрального окостенения. Убедительных данных о тератогенном действии инсулина на плод человека нет.

Накопилось достаточно фактов, свидетельствующих о тератогенности естественных и синтетических КС и кортикотропина (АКТГ). Описаны сравнительно многочисленные случаи внутриутробной смерти плодов, выкидышей и недонашиваемости и даже рождения младенцев с расщепленным нёбом при назначении беременным женщинам КС, особенно кортизона. Отмечались раннее отхождение мекония, массивная мацерация и отторжение кожи рук ("руки прачки"), недостаточная длина и вес новорожденных. Грудные дети отставали в росте, у них часто наблюдались эпилептиформные приступы (особенно при назначении беременным кортикотропина). Нарушения бывали тем большими, чем в более ранние сроки назначались препараты. Эти данные нашли подтверждение и в эксперименте. Кортикотропин, по результатам экспериментов, вызывает гибель 52,8% эмбрионов; у выживших часто наблюдается расщепление нёба. При введении животным кортизона и гидрокортизона было отмечено торможение роста и веса эмбрионов, а также расщепление нёба у 90% плодов. Описанную патологию объясняют тем, что избыток кортикотропина или КС, легко преодолевающих плацентарный барьер, нарушает тканевый метаболизм плода. Подтверждает это снижение содержания кислых мукополисахаридов в нёбных выступах плодов. Однако клиницисты справедливо обращают внимание на то, что у женщин, получавших АКТГ или КС, очень часто обнаруживаются гипоплазия плаценты и различные нарушения артерии пуповины. Таким образом, причиной неправильного развития плода могло быть и отрицательное влияние этих гормональных веществ на материнский организм.

Тератогенными свойствами, как оказалось, обладают и гормональные противозачаточные средства. В литературе приводятся данные наблюдений над 54 женщинами, беременность у которых наступила через 6 мес. после прекращения систематического приема пероральных контрацептивов. У всех беременность прервалась самопроизвольным выкидышем в разные сроки. Амниональная оболочка, хориальная ткань и пупочный канатик были исследованы кариотипически, а ткань эмбрионов и плодов фенотипически. При этом были обнаружены хромосомные аберрации (триплоидного и тетраплоидного характера), являющиеся непосредственной причиной выкидышей. В качестве первоначальной причины предполагается нарушение гормональными контрацептивами равновесия функциональной системы гипоталамус - гипофиз - яичники. С этими данными согласуются и результаты эксперимента на золотистых хомяках. Начиная со дня родов, самкам вводили местранол; на 30-й день лактации часть потомства была забита. Рост малышей отставал от контроля, яичники у новорожденных самок были недоразвиты, а у самцов нарушен сперматогенез. Значительная часть оставленного в живых потомства оказалась в дальнейшем неспособной к оплодотворению.

Данные о тератогенном влиянии гормональных противозачаточных средств немногочисленны. Однако учитывая, что их систематически применяют десятки миллионов женщин, даже приведенные сведения должны вызвать тревогу за их здоровье.

Антибиотики. Почти все антибиотики обладают побочным действием фармакологического, аллергического и биологического характера. К фармакологическим побочным действиям относятся: токсические и нейротоксические эффекты, влияние на все виды обмена веществ, нежелательные изменения функций различных органов и систем и пр. Аллергическое побочное действие, или лекарственная болезнь включают уртикарии и дерматиты, лихорадку, астму, поражения печени и кроветворных органов и, наконец, анафилактический шок. Биологическое побочное действие антибиотиков проявляется суперинфекциями, появлением устойчивых штаммов возбудителей, вторичными гиповитаминозами, нарушением защитных реакций. В последние годы было выявлено, что антибиотики обладают еще вдобавок и тератогенным действием. Больше всего это касается пенициллина, стрептомицина и тетрациклинов.

В эксперименте было показано, что при введении беременным животным 8000 ед. пенициллина в день у 35% возникали аборты, а у 45% Доношенных плодов отмечались аномалии конечностей в виде эктро- и синдактилии. Кроме того, отмечено отставание этих животных и в постнатальном развитии (отставание в весе, длине тела и развитии отдельных органов).

Множественные аномалии развития возникали также при введении беременным самкам стрептомицина сульфата (250 мг/кг) и стрептонигрина. При этом обнаруживались участки головного мозга с пикнотичными ядрами, нарушения развития сетчатки, гидроцефалия, дефекты конечностей и хвоста, укорочение туловища.

Наибольшей тератогенной активностью обладают тетрациклины. При их введении беременным самкам обнаруживаются значительное уменьшение числа зародышей в помете и аномалии развития у живых плодов (дефекты челюстей, конечностей, почек и хвоста). Кроме того, антибиотики этой группы вызывают у плодов жировую дистрофию паренхиматозных органов. Установлено также, что тетрациклины накапливаются в зонах окостенения скелета, уменьшая минерализацию и число трабекул, тормозя хондрогенез и рост костей. При действии диметилхлортетрациклина, избирательно накапливающегося в костях, аномалии скелета возникали в 92% случаев. Предполагают, что задержка его в костях обусловлена образованием комплекса тетрациклина с солями кальция.

Тератогенное действие пенициллина, стрептомицина и тетрациклинов связывают с их влияниями на молекулярном уровне. Так, например, показано, что пенициллин тормозит обновление нуклеиновых кислот (РНК и ДНК) в животных тканях. Стрептомицин также снижает содержание РНК и ДНК в клетках печени, селезенки и костного мозга. В этой связи считают, что пенициллин и стрептомицин в высоких дозах могут оказывать не только тератогенный, но и мутагенный эффект. В отношении тетрациклинов есть указания, что они снижают образование нуклеопротеидов, вызывая уменьшение содержания белка в клетке вследствие торможения белкового синтеза.

Антигистаминные вещества. Их широко применяют во время беременности для устранения тошноты и рвоты. Вместе с тем эти вещества, особенно если их принимают впервые 12 недель беременности, обладают тератогенным действием. По разным данным, у человека тератогенный эффект противогистаминных средств встречается в 5,3-6%. У детей, матери которых принимали во время беременности антигистаминные препараты, отмечались полидактилия, деформация стоп, гипоплазия легких, почек и мочевого пузыря, неопущение семенников, дефекты сердца. У животных, в зависимости от дозы препаратов, находили резорбцию плодов (30-90%) или различные аномалии развития (48%). Столь высокий процент резорбции плодов связывают с необходимостью участия гистамина в процессе перестройки клеток эндометрия в децидуальные клетки. Другие считают, что снижение содержания гистамина в плаценте уменьшает поступление гистидина из материнской крови, что и является причиной гибели плода.

Антибластические препараты. В противоопухолевом лечении нуждается сравнительно небольшое число беременных женщин. Несмотря на это, данный вопрос весьма актуален, поскольку в результате способности антибластических препаратов взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами, они могут развивать мутагенное действие. Мутагенность некоторых антибластических препаратов показана и в эксперименте.

Алкилирующие соединения (эмбихин, миелосан, тиоТЭФ, допан, лейкеран) - это азотистые аналоги иприта, широко применяемые в химиотерапии злокачественных опухолей. Опубликованы данные клинических наблюдений о том, что вследствие применения миелосана по поводу лейкемий у женщин с ранними сроками беременности рождаются уроды с расщепленным нёбом, микрофтальмией и помутнением роговицы. Такие сообщения немногочисленны и поэтому были бы малоубедительными, если бы не подтверждались обширным экспериментальным материалом. В эксперименте азотистые аналоги иприта вызывали резорбцию плода в 60% случаев. Уродства развития скелета, головы и головного мозга отмечены в 25-50% случаев, аномалии развития конечностей (поражение скелета плечевого пояса, частичное или полное отсутствие пальцев) - в 37% случаев. Оказалось, что различные алкилирующие соединения обладают различной тератогенной активностью. Например, тиоТЭФ при незначительной тератогенной активности резко токсичен и вызывает резорбцию 80-100% плодов. Эндоксан преимущественно обусловливает аномалии развития внутренних органов (25,7%). Миелосан менее токсичен; резорбция плодов при его применении не столь значительна. Из аномалий развития, вызываемых миелосаном, наиболее часто наблюдаются поражения половых желез, вплоть до полной их аплазии. Что касается механизмов тератогенного действия, то они наиболее изучены у миелосана. Установлено, что этот препарат оказывает влияние на мужские и женские гаметы, нарушая в них биохимические процессы. Морфогенетические процессы искажаются миелосаном уже на стадиях дробления и начального органогенеза.

Антиметаболиты фолиевой кислоты, пуринов, глютамина, а также тимина и тимидина все чаще применяются в лечении злокачественных новообразований.

Антагонисты фолиевой кислоты - аминоптерин и аметоптерин - при назначении в ранние сроки беременности вызывают аборты. В более поздние сроки (на 6-8-й неделе беременности) приводят к некрозу тканей, снижению числа форменных элементов крови, а главное - к аномалиям развития головы (гидроцефалия, менингоэнцефалоцеле, расщепление твердого нёба). В эксперименте тератогенный эффект более выраженный: у 70% зародышей были аномалии, среди которых чаще встречались дефекты черепа, гидроцефалия, укорочение и искривление конечностей.

Даже при однократном введении аминоптерина в ранние сроки беременности у 25,5% эмбрионов возникали аномалии развития.

Изучение механизма действия антагонистов фолиевой кислоты показало, что они тормозят деление клеток в стадии метафазы. При этом нарушается редупликация хромосом и слипание их между собой с образованием плотного клубка. Тератогенное действие аметоптерина снимается раствором ДНК, что указывает на механизм повреждающего влияния на молекулярном уровне.

Из антагонистов пуриновых оснований чаще всего применяются 6-меркаптопурин и 8-азагуанин. Клинические наблюдения тератогенного действия этих препаратов единичны и неубедительны. В эксперименте отмечена резорбция плодов в 44-94% случаев, у рожденных детенышей был малый вес, а в ряде случаев наблюдались аномалии развития конечностей, гидроцефалия, анофтальмия. Полагают, что тератогенное действие этих препаратов связано с подавлением деления клеток на стадии ранней профазы, что, возможно, обусловлено нарушением синтеза ДНК. Другие антиметаболиты, например, азасерин, ДОН (антагонисты глютамина), 5-фторурацил (антагонист тимина и тимидина) изучены сравнительно мало. Сведений о тератогенном действии этих препаратов на плод человека нет. В экспериментах они вызывают резорбцию плода или ранние выкидыши, а также аномалии развития, из которых наиболее типичными являются неправильное развитие нервной трубки и скелета. Предположительный механизм тератогенного действия этих веществ связывают с торможением синтеза белка и нуклеиновых кислот.

Что касается таких антимитотических средств, как уретан, колхицин, подофилин, винкристин, - то они, по-видимому, не нарушают развития плода у беременных женщин. В экспериментах также не обнаружено высокой тератогенной активности. Чаще наблюдались резорбции плодов и выкидыши.

Частой причиной нарушения беременности у женщин является токсоплазмоз. Этот инфекционный процесс и сам по себе достаточно часто вызывает аномалию развития плода. Есть данные о том, что 9,3% мертворожденных и 16% детей, родившихся с дефектами развития, отмечаются у женщин, болеющих токсоплазмозом. Наиболее эффективным для лечения токсоплазмоза считают хлоридин. Это вещество - антиметаболит фолиевой кислоты, оно тормозит превращение последней в фолиниевую кислоту. В результате нарушается синтез нуклеиновых кислот. При лечении хлоридином беременных женщин, больных токсоплазмозом, процент уродств у новорожденных несколько возрастает, что вызвало предположение о тератогенной активности хлоридина. Эксперименты показали, что применение хлоридина в малых дозах не вызывало аномалий развития, но сопровождалось дегенеративными реакциями со стороны клеток крови и тканей внутренних органов. При введении же больших доз хлоридина у 5% выживших плодов наблюдались тяжелые уродства в виде мозговых грыж, фокомелии, волчьей пасти и различных дефектов внутренних органов. В условиях эксперимента большие дозы хлоридина по своей тератогенности близки к талидомиду.

Изложенные данные показывают, что тератогенными и мутагенными свойствами обладает ряд именно тех лекарственных веществ, которые часто назначают беременным женщинам. При этом следует обязательно учитывать, что наши знания о тератогенной активности лекарств еще далеко не полны. Практика научных исследований показывает, что список веществ, обладающих тератогенным действием, все увеличивается. В этот список в самое последнее время включены и такие, казалось бы, совершенно безобидные и досконально изученные препараты, как салицилаты и кофеин. Исходя из этого, лекарственные вещества беременным женщинам следует назначать только в случаях крайней необходимости: Следует помнить, что критические периоды, особенно благоприятствующие проявлению тератогенности лекарств, развертываются в ранние сроки беременности. Таким образом, женщинам необходимо очень осторожно назначать лекарства во время первой трети беременности.