Глава 4. Некоторые гормональные препараты

Кортикотропин и препараты коры надпочечников (Я. Б. Максимович и А. И. Гайденко)

С 50-х годов в клинике начали широко применять гормональные препараты коры надпочечников и их аналоги. Полученные хорошие результаты при некоторых заболеваниях привели к увлечению этими препаратами и неоправданно широкому применению их. Это послужило сигналом бедствия: врачи обнаружили большое количество побочных действий. Многие клиницисты разочаровались и начали отказываться от применения кортикостероидов даже в случаях заведомой их эффективности. Но к 60-м годам накопленный опыт позволил разработать объективные показания и противопоказания к рациональному применению кортикостероидов.

Кортикостероиды наряду с другими гормонами принимают участие во всех обменных процессах организма. При этом основная их физиологическая роль заключается в поддержании гомеостаза (постоянства состава и функционирования внутренних сред организма). Различают физиологическое и фармакологическое действие гормонов аденогипофиза и коры надпочечников.

Под физиологическим (пермиссивным) действием понимают влияние небольших количеств гормонов, которые сами по себе не вызывают никаких изменений в обмене веществ, но присутствие которых совершенно необходимо для нормального осуществления соответствующих реакций. Под фармакологическим действием понимают влияние сравнительно больших доз гормонов, оказывающих отчетливое воздействие на те или иные процессы в организме.

Вполне понятно, что пермиссивное влияние наблюдается преимущественно при заместительной гормонотерапии, а фармакологическое - при назначении гормонов в качестве самостоятельных лекарственных средств. Именно как лекарственные средства гормоны и гормональные препараты и могут оказывать побочное действие. Это и нарушение обмена веществ (в том числе и водно-минерального), функций эндокринных желез, психики, и осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и крови, и развитие типичной лекарственной болезни и, наконец, "синдром отмены". Перед рассмотрением всех этих побочных действий необходимо остановиться на некоторых общих положениях.

В настоящее время из экстракта коры надпочечников выделено более 40 кристаллических соединений (причем все они являются производными циклопентанофенантрена), но только 14 из них - биологически активны. Стероидные гормоны коры надпочечника можно разделить по химическому строению на 3 основные группы: 1) соединения, имеющие 21 атом углерода (С₂₁-стероиды); 2) соединения, имеющие 19 атомов углерода (С₁₉-стериоды); 3) соединения, имеющие 18 атомов углерода (С₁₈-стероиды).

К группе С₁₉-стероидов относятся стероиды, в большинстве своем обладающие андрогенной активностью, хотя и более слабой, чем тестостерон. Их типичным представителем является андростерон. Андрогены оказывают анаболическое действие, повышая включение аминокислот в белки.

Группа С₁₈-стероидов имеет эстрогенную активность. Характерным представителем ее является эстрон.

Удельный вес С₁₉- и С₁₈-стероидов в общей продукции кортикостероидов невелик. Однако при патологических состояниях секреция андрогенных или эстрогенных стероидов может резко возрастать и вызывать явления либо вирилизации, либо феминизации.

Наибольший интерес представляет группа С₂₁-стероидов. Специфической биологической активностью обладают лишь 8 соединений. Именно препараты этой группы широко применяются в клинике. Они получили общее название "кортикостероиды".

В химическом отношении эти соединения отличаются друг от друга отсутствием или наличием кислорода у С₁₁ или С₁₇. Соединения, имеющие кислород у С₁₁, - кортикостерон, кортизон, гидрокортизон - значительно влияют на углеводный и белковый обмен, вследствие чего их назвали глюкокортикоидами.

Соединения, лишенные кислорода у С₁₁ (типа ДОК), мало влияют на углеводный и белковый обмен, но оказывают значительное влияние на водно-солевой (минеральный) обмен, поэтому они и были названы минералокортикоидами. Исключением является альдостерон - сильнейший минералокортикоид, имеющий, однако, кислород при С₁₁.

Инактивация введенного извне (лекарственного) кортизона или гидрокортизона осуществляется всеми тканями, и особенно печенью, довольно быстро, поэтому препарат целесообразно назначать 3-4 раза в сутки. Через 5 мин. после внутривенного вливания гидрокортизона 90-95% его исчезает из крови; 70% этого количества находят в печени. Ко 2-му часу после инфузии 81-96% введенной дозы находят в крови, но уже в неактивной форме, связанной обратимо с белком плазмы. Через 6 часов связаны и инактивированы 92-99%.

Продукты превращений образуются в печени соединением с серной и глюкуроновой кислотами, а также путем разрыва двойных связей кольца и восстановления боковой цепи. При окислительном отщеплении двух углеродных атомов в боковой цепи образуются 17-кетостероиды, которые и определяются в моче наряду с другими продуктами метаболизма кортикостероидов. Считают, что содержание 17-оксикортикостероидов в моче отражает глюкокортикоидную функцию надпочечников, а 17-кетостероиды - в основном андрогенную функцию коры надпочечников.

Специфическим регулятором секреции глюкокортикоидов является адренокортикотропный гормон передней доли гипофиза. Основным регулирующим центром для реакции "передняя доля гипофиза - кора надпочечников" является гипоталамус с его нейросекретами, выполняющими роль медиаторов (посредников) между гипоталамусом и гипофизом. Между передней долей гипофиза и корой надпочечников существуют специфические взаимодействия - двойная обратная связь или "плюс-минус-взаимодействие". Суть этого в том, что кортикотропин (АКТГ) специфически стимулирует кору надпочечников, а гормоны коры (11-оксикортикостероиды) тормозят его секрецию, влияя на гипоталамические нервные образования, нейросекреты которых (факторы освобождения - corticotropin releasing factor, CRF) являются химическими медиаторами, регулирующими продукцию этого гормона. При повышении концентрации 11-оксикортикостероидов в крови снижается секреция кортикотропина гипофизом. Надпочечники при отсутствии его стимулирующего влияния секретируют меньше кортикостероидов (КС), благодаря чему концентрация их в крови выравнивается.

Экзогенные КС подавляют синтез КС в коре надпочечников двумя способами: 1) прямым воздействием на кору надпочечников; 2) влияя через гипофиз (блокада секреции кортикотропина, включение так называемого механизма "плюс-минус-взаимодействие").

Вопрос о регуляции выработки альдостерона очень сложен. Секреция этого вещества, в основном, не зависит от действия кортикотропина и регулируется изменением концентрации электролитов (недостаток натрия и избыток калия в организме), количества внеклеточной жидкости и объема циркулирующей крови, наличием специфического нейросекрета - адреногломерулотропина, вырабатываемого в шишковидной железе; также необходим для этого ренин-ангиотензин почек.

Количество активных гормонов коры надпочечников в организме зависит не только от скорости секреции, но и от интенсивности их инактивирования печенью и связывания с белками (транскортином) сыворотки.

В дальнейшем будет рассмотрено фармакологическое действие экзогенных КС и связанное с ним возможное побочное действие, хотя понятие "побочное действие" неточно, так как некоторые стороны влияния КС на обмен веществ относят к проявлениям биологической сущности и они являются побочными только для врача, применяющего их с определенной целью - в виде заместительной и патогенетической терапии. Безусловно, частота побочных эффектов прямо пропорциональна длительности лечения, дозе КС и возрасту больных. Этот показатель вследствие применения глюкокортикоидов и их синтетических аналогов колеблется, по данным разных авторов, от 20 до 100%. Говоря о глюкокортикоидах (ГК), в основном подразумевают побочные действия кортизона и гидрокортизона, которые могут проявляться чрезвычайно разнообразно.

До 15% осложнений приходится на нервнопсихические (от легких: бессонница, ощущение тяжести в голове, эйфория или депрессия - до тяжелых: маниакально-депрессивный психоз, шизофрения, параноидный психоз, эпилептические припадки, расстройства ликвородинамики, периферический неврит, глаукома, атрофия зрительного нерва, поражение гипоталамической области). Осложнения со стороны центральной нервной системы обычно отмечаются у детей, больных бронхиальной астмой, в случаях очень длительного (1-4 года) применения КС. Они проявлялись в виде медленно развивающейся гидроцефалии, симулирующей опухоль головного мозга (pseudotumor cerebri). Кратковременное применение ГК не приводит к внутричерепной гипертензии. От применения кортикотропина тоже возможно развитие психозов с галлюцинациями, "бредом, с рече-двигательным возбуждением. Описаны случаи миопатии у больных, принимавших триамцинолон, преднизолон. Клинически это выражается в амиотрофии нижних конечностей, астении, псевдобульбарном параличе (анорексия, анестезия задней стенки глотки, гипотония нёбной занавески). Биопсия показывает дегенеративные изменения, неправильное расположение мышечных фибрил, гиалиновое перерождение мышечных волокон, множественные ядра в сарколемме. Известны образования катаракты, чаще двусторонней, от длительного применения КС (1-2 года по 10-20 мг в сутки) и повышение внутриглазного давления.

Отрицательное воздействие ГК на некоторые виды обмена веществ в системе органов можно связать именно с их биологической сущностью; оно может проявиться даже в случае применения препаратов в терапевтических дозах!

Как антагонисты инсулина, ГК задерживают утилизацию глюкозы в тканях, а при передозировке вызывают гипергликемию и глюкозурию. Это происходит, в частности, за счет влияния на ферменты печени, активации глюкозо-6-фосфатазы и торможения активности гексокиназы. ГК понижают чувствительность тканей к инсулину. При некоторой недостаточности инсулярного аппарата может развиться стероидный диабет, который отличается от обычного диабета доброкачественностью течения, отсутствием кетонемии, резистентностью к инсулину и повышенным содержанием гликогена в печени. Частота этого вида осложнения 0,2%.

В настоящее время по клиническому течению выделены пять форм возможного стероидного диабета: 1) стероидный диабет в структуре синдрома Кушинга; 2) минералокортикоидный диабет в структуре синдрома Кунна с преобладанием гиперальдостеронизма; 3) химический стероидный диабет (субклинический) с гиперинсулиновым ожирением; 4) гиперкортицизм, впервые проявившийся диабетом; 5) гиперосмотическая диабетогенная кома без кетоза. Рассмотрим коротко каждую из форм.

Для большинства больных (94%) с синдромом Кушинга характерно уменьшение толерантности к глюкозе, а в 49% - гипергликемия. В данном случае стероидный диабет - результат эндогенного гиперкортицизма от длительного приема КС. Такова же причина субклинического диабета тучных людей с ожирением. При этой форме диабета также наблюдается гипергликемия, снижение толерантности к глюкозе с усилением процесса неогликогенеза. У таких больных повышается секреция инсулина с одновременным уменьшением толерантности к нему, что, возможно, зависит от активирования антагониста его или от возникновения несостоятельности бета-клеток.

Минералокортикоидный диабет с преобладанием гиперальдостеронизма характеризуется триадой: гипертензией, ожирением, снижением толерантности к глюкозе. Механизм его возникновения связан с появлением аномальных соединений ионов К, которые вредно влияют на бета-клетки, замедляют выход инсулина.

Гиперосмотическая, гипергликемическая кома без ацидоза может развиваться у больных с клиническим и субклиническим диабетом после введения больших доз КС. Эта кома характеризуется метаболическим алкалозом, гипернатриемией и высокой смертностью (более 50%). При сахарном диабете введение КС может вызвать увеличение гликемии, гликозурии, появление кетоновых тел, привести к ацидозу и даже к гипогликемии при неадекватных дозах инсулина. Сахарный диабет может развиваться под влиянием кортикотропина и кортизона. Описан случай, когда у больного, ранее не страдавшего этим недугом, после восьмидневного применения кортикотропина (по 25 ЕД в сутки) и двухнедельного введения кортизона (всего 1,2 г) появились все субъективные и объективные симптомы сахарного диабета. Обычно с прекращением лечения ГК все эти явления исчезают.

С катаболическим влиянием на белковый обмен связывают такие побочные действия ГК, как отставание роста у детей, потеря в весе, увеличенная экскреция азота, атрофия мышц и образование полос растяжения на коже - striae, а также задержку формирования грануляций и образования рубца, что отрицательно сказывается на заживлении ран.

При приеме ГК у больных наиболее частым осложнением бывает отложение жира на лице (лунообразное лицо), между лопатками ("бычий горб") и в надключичных областях. Полагают, что это связано с их влиянием на жировой обмен. Усиливая глюконеогенез и дальнейший переход образовавшихся углеводов в жиры, ГК, кроме всего, тормозят жиромобилизующий эффект соматотропного гормона. При этом задерживается мобилизация жира из депо и окисление его в печени.

С влиянием ГК на минеральный обмен связывают целый ряд тяжелых осложнений. Вследствие понижения реабсорбции калия и повышения реабсорбции натрия они задерживают натрий в почечных канальцах. Гипокалиемия возникает и за счет того, что повышенное отложение гликогена в печени требует много калия. Недостаток калия может привести к очень серьезным последствиям. Клиническая картина характеризуется следующим состоянием: чувством переполнения в желудке, срыгиванием, непроизвольной рвотой, запором, атонией мочевого пузыря, утомляемостью, слабостью мускулатуры, ослаблением сухожильных рефлексов, возникновением параличей, угнетенным состоянием, затемнением сознания, гипотонией, глухими тонами и ослаблением сердечной деятельности. Количество калия в крови большей частью снижено, хотя гипокалиемия может и отсутствовать, несмотря на недостаток данного элемента в тканях. Это отмечается при преобладании явлений катаболизма. Даже ЭКГ не всегда соответствует действительному состоянию сердца, связанному с недостатком калия.

Наиболее тяжелой формой такого нарушения обмена является развитие гипохлоремического и гипокалиемического алкалоза. К слабости, параличам конечностей, затемнению сознания присоединяется нарушение функции почек.

Длительное применение преднизолона у больных бронхиальной астмой и ревматоидным полиартритом в 47% случаев приводит к развитию ноктурии. Уменьшается также реабсорбция натрия в проксимальных отделах почечных канальцев.

Изменения солевого и водного обмена особенно опасны при недостаточности функции почек, при нарушении кровообращения и заболеваниях сердечно-сосудистой системы. В этих случаях КС-терапия может вызвать значительное повышение кровяного давления и ряд весьма серьезных осложнений (сердечная астма, отек легких, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт). Задержка натрия в организме приводит к развитию отеков, гипертензии, а это чревато осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Из 122 больных ревматизмом, получавших преднизолон (300- 500 мг на курс лечения), у 30 был нарушен ритм сердца. Вероятно, это связано с гипокалиемией. Отмечают, что в малых дозах преднизолон оказывает противоположное действие.

Гипертензия чаще наблюдается при назначении кортикотропина и выражена в начале лечения. Систолическое давление обычно повышается на 15-30 мм рт. ст., диастолическое - на 5-15 мм. Могут возникать периартерииты и ухудшаться течение атеросклероза вследствие гиперхолестеринемии и наклонности к повышению свертывания крови за счет увеличения количества тромбоцитов и повышения содержания протромбина, а это нередко приводит к эмболии и тромбозу. Описаны случаи острой ишемии миокарда у больных бронхиальной астмой даже при лечении ГК в небольших дозах (до 30 мг в сутки) в течение 1,5-2 мес. Наблюдался тромбоз лучевой, подколенной, мезентериальной, бедренной артерий вследствие применения КС.

ГК оказывают выраженное влияние на обмен кальция, способствуя повышенной резорбции из костей и усиленному выведению его с мочой. Передозировка может привести к остеопорозу и к спонтанным переломам. Некроз костной ткани с дегенерацией костной стромы может наблюдаться в позвонках, в шейке и мыщелках бедра, в коленном суставе и т. д. Таким образом, ГК выступают как обменные антагонисты витамина D. Кроме этого, остеопороз может быть обусловлен и нарушением образования белкового каркаса кости и связанным с этим недостаточным отложением кальция. Несмотря на то, что ГК широко используются для лечения ревматических артритов, возможно возникновение артритов вследствие применения КС. Стероидный псевдоревматизм уже давно отмечен как одно из проявлений гиперкортизонизма. Морфологические изменения при псевдоревматизме и механизмы его развития отличаются, как и следовало ожидать, от таковых при экспериментальном ревматизме. Дифференцировать явления псевдоревматизма от основного заболевания порой трудно. Характерным для него является контраст между жалобами больных и ничтожными объективными данными. Основные гистологические изменения при этом выражаются в признаках артериита. В тяжелых случаях может возникнуть диффузная мезенхимная реакция с разнообразной картиной воспалительных явлений (перикардиты, плевриты, раздражение почек, невриты, дерматиты и т. д.). Патогенез их неясен. Полагают, что под влиянием ГК ткани утрачивают нормальную реактивность и защитные силы.

ГК вызывают инволюцию тимуса и лимфоидной ткани, уменьшают количество лимфоцитов в периферической крови. Это может быть как результатом снижения продуцирования лимфоцитов, так и следствием их повышенного распада. Биохимические механизмы еще не расшифрованы. Известно, что ГК тормозят усвоение фосфора и углерода лимфоцитами, а также подавляют синтез нуклеиновых кислот. Вследствие применения ГК возникает эозинопения. Это связывают с разрушением эозинофилов в кровяном русле, задержкой их созревания в костном мозге, блокадой выхода этих клеток из него в периферическую кровь, повышенным выходом в ткани, в частности в ретикулоэндотелиальную систему. При длительном применении ГК и кортикотропина несколько задерживается созревание и выход зрелых эозинофилов из костного мозга.

В 3,5-7,5% случаев при лечении кортизоном, чаще преднизоном, преднизолоном - внутрь, парентерально, внутрисуставно - бывают осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся диспепсическими расстройствами, метеоризмом, болями под ложечкой, обострением язвенной болезни или возникновением пептических язв как в области желудка, так и в других местах (пищеводе, слепой кишке). Поражение желудка при терапии КС отличается полиморфизмом и бывает в виде гиперемии слизистой оболочки, острого изъязвления при обострении хронической язвы. Стероидные язвы в большинстве случаев осложняются кровотечениями и перфорациями. КС повышают секрецию соляной кислоты и активность пепсина в желудочном содержимом, увеличивают прилив крови к венам слизистой оболочки. Некоторые авторы считают, что КС, как бутадион и ацетилсалициловая кислота, понижают защитные свойства слизистой оболочки, уменьшая отделение слизи. В механизме язвообразования вследствие применения КС играет роль повышение секреции желудочного сока (гастрина) из-за увеличения васкуляризации слизистой, уменьшения обновления эпителия в связи с сокращением числа митозов. Изредка наблюдаются абдоминальные колики, жировая дистрофия печени, гипертрофия сосочков задней трети языка.

Со стороны органов дыхания может возникнуть генерализация латентного туберкулеза.

ГК вызывают понижение сопротивляемости организма к бактериальной и вирусной инфекции, что может способствовать активизации латентных инфекций, генерализации инфекционного процесса, развитию сепсиса. Связано это со свойствами ГК тормозить процессы образования антител (особенно на ранних этапах), реакции нейтрализации антигенов с соответствующими антителами. Эти же особенности действия ГК с успехом используются в борьбе с аутоагрессивными заболеваниями и в тех случаях, когда усилия врача направлены на подавление образования антител.

При длительном лечении ГК часто проявляются различные эндокринные нарушения. Почти у всех женщин отмечается нарушение менструального цикла в виде изменчивых кровотечений, аменорей. У мужчин часты снижение libido, гинекомастия, явления феминизма. У тех и других могут появиться угри (acne vulgaris), пурпура, прибавка в весе, которую связывают не только с повышенным аппетитом, вызываемым кортизоном, но и с задержкой воды и натрия, избыточное отложение жира на лице, спонтанные экхимозы, гипертрихоз, развития инсулинорезистентности и сахарного диабета, явления гипотиреоидизма (часто - субклинические). Понижается основной обмен, развивается гиперхолестеринемия и липемия, снижается связанный с сывороточным белком йод и уменьшается поглощение радиоактивного йода щитовидной железой.

На коже могут образоваться, кроме угрей, и абсцессы, фурункулы, по-видимому, связанные с аутоинфекцией и эндокринными нарушениями, импетиго на месте инъекций, диффузная пигментация, телеангиэктазии, обострение псориаза, экзема, повышенная потливость и запах тела, связанные с пониженной секрецией сальных желез, а также keratosis pilaris.

ГК и особенно кортикотропин как полипептид могут быть причиной местных и общих реакций лекарственной болезни, проявляющихся в виде крапивницы, мультиформной эритемы, эксфолиативного дерматита, ангионевротического отека, бронхиальной астмы, анафилактического шока. Осложнения от кортикотропина возникают в 2-3 раза реже, чем от КС. Очень редко вследствие применения кортикотропина бывают такие опасные осложнения, как кровоизлияния и некрозы в коре надпочечников, ведущие к развитию синдрома Уатерхауза - Фридрихсена и гибели больных при явлениях острейшей надпочечниковой недостаточности, возникающей спонтанно или при "стрессорных ситуациях" (инфаркт миокарда, мозговые инсульты, хирургические операции, роды). Это связано с перанапряжением коры надпочечников под воздействием кортикотропина. Заболевание имеет молниеносное течение и в большинстве случаев заканчивается летально в течение 1 суток. При этом отмечаются резкие боли в животе, подобные панкреатическим.

Остальные осложнения вследствие введения кортикотропина идентичны осложнениям от ГК.

Для синтетических заменителей ГК, таких, как дексаметазон, триамцинолон, побочные действия менее часты и менее характерны.

При использовании дексаметазона у больных ревматоидным артритом отсутствовали такие симптомы, как головная боль, головокружение, слабость и кожные эритемы, наблюдаемые при лечении триамцинолоном.

Дексаметазон способствует прибавке в весе, но не вызывает отеков и гипертонии.

Триамцинолон при длительном введении может привести к выраженному миастеническому синдрому. Однако благодаря отсутствию задержки натрия и водозадерживающего эффекта этот препарат не вызывает отеков.

Новые синтетические препараты КС в меньшей степени обусловливают задержку натрия и потерю калия, но более активно задерживают рост. Так, по противовоспалительному действию преднизолон в 5 раз активнее кортизона, а по задержке роста - в 10 раз и больше. Поэтому у всех детей, получавших кортизон, был нормальный рост-Применение других стероидов, как правило, давало задержку роста у детей. У женщин осложнения от КС-терапии бывают чаще, чем у мужчин.

В большинстве случаев у больных, принимавших длительное время ГК, в крови снижается содержание КС, угнетается функция гипофизарно-надпочечниковой системы.

После прекращения продолжительного, а иногда и кратковременного лечения КС и кортикотропином многие жалуются на усталость, слабость, повышенную утомляемость, потерю способности сосредоточиваться, головную боль, головокружение, пульсацию в голове, преходящие боли в суставах и легкое повышение температуры. Эти изменения в настоящее время квалифицируются как "синдром отмены".

Клинические проявления синдрома отмены обусловлены кортикостероидной недостаточностью и перестройкой обменных процессов в организме. Кортикостероидная недостаточность может быть как абсолютной (в результате угнетения секреции коры надпочечников), так и относительной. Последняя проявляется потому, что даже нормально функционирующая кора надпочечников в обычных (не стрессорных) условиях не обеспечивает таких высоких концентраций гормонов в крови, какие искусственно создаются введением больших терапевтических доз КС. Для тканей, "привыкших" к высоким концентрациям гормонов в крови, нормальный уровень стероидов может оказаться низким, особенно при внезапной отмене лечения.

Синдром отмены развивается в том случае, если гормоны отменены резко, без постепенного понижения доз и при возникновении у больных стресса (заболевание, требующее хирургического вмешательства, и т. д.). В таких случаях больные в течение нескольких месяцев должны подвергаться лечению как пациенты с недостаточностью коры надпочечников.

Во избежание подавления функции коры надпочечников необходимо постепенное снижение доз КС. Исключением является кратковременное (3-4 дня) применение даже больших доз ГК, когда лечение можно обрывать сразу.

После длительного проведения кортизонотерапии отмена стероидов должна осуществляться постепенно - на протяжении 6-90 дней. Реакция на отмену стероидной терапии индивидуальна. Она проявляется в виде обострения симптомов основной болезни после уменьшения дозы или прекращения терапии.

Некоторые авторы рекомендуют в конце КС-терапии применять кортикотропин - как стимулятор функции коры надпочечников. Другие считают назначение кортикотропина в конце курса лечения КС серьезной ошибкой, мотивируя тем, что аллергизирующее действие его будет осуществляться на фоне гипокортицизма. Иногда это может повести к некрозу коры надпочечников с летальным исходом.

О недостаточности функции системы передняя доля гипофиза - кора надпочечников свидетельствует появление симптомов, подобных синдрому отмены, но более выраженных, с присоединением тошноты, рвоты, ортостатического головокружения, склонности к коллапсу. При этом может обостриться основное заболевание (например, возобновление бурных приступов бронхиальной астмы), присоединиться вспышка инфекции (пневмония) или появиться лихорадка неясного генеза, иногда с сыпью и болями в суставах.

Экспериментально установлено, что продолжительное назначение кортикотерапии надолго подавляет эндогенную выработку гормона. Нецелесообразно длительно применять кортикотропин в сочетании с кортизоном. Рекомендуется начинать отмену КС с вечерней дозы, так как ночью гипофиз обладает наибольшей активностью.

Для предупреждения подавления функции коры надпочечников назначают 1-2 г хлористого калия, фруктовые соки, аскорбиновую кислоту, играющую важную роль в стероидогенезе.

Для профилактики других побочных действий КС следует провести ряд мероприятий. Чтобы избежать проявления минералокортикоидных свойств у ГК и в связи с этим возможности появления отеков, гипертонии, необходимо применять диету с малым содержанием солей натрия, калия, гипотензивные и мочегонные средства.

Осложнения вследствие применения ГК в виде гипергликемии можно купировать диетой с ограничением углеводов, а при необходимости назначить инсулин.

Чтобы предупредить развитие остеопороза, переломов костей, с успехом применяют синтетические препараты - дианабол, метиландростендиол и др., обладающие выраженным анаболическим влиянием на белковый обмен.

Для профилактики язвы желудка рекомендуется диета с ограничением сокогонных и раздражающих пищевых продуктов, щелочи, прием препаратов КС после еды.

Чтобы избежать осложнений от КС-терапии, необходимо регулярно контролировать у больных ряд показателей: содержание сахара в крови (не реже 1 раза в неделю), а также калия, кальция, хлора (каждые 2 недели); один раз в 3 дня измерять артериальное давление и еженедельно проверять вес. При появлении диспепсических расстройств нужно исследовать желудочный сок фракционным методом, сделать рентгеноскопию желудка. Еженедельно делать общий анализ крови и следить за временем свертывания.

При лечении КС отмечаются случаи резистентности к кортизону. При этом больные не реагируют даже на введение больших доз - 300-400 мг. Различают относительную устойчивость к кортизону, когда эффект падает по мере увеличения длительности лечения, и абсолютную, механизмы которой не совсем ясны. Причиной может быть чрезмерное связывание стероида белками, быстрое его разрушение в печени, образование антикортизоновых антител или какая-либо другая причина, пока неизвестная.

Из препаратов, влияющих в первую очередь на минеральный обмен, относящихся к группе минералокортикоидов, в клинике применяются дезоксикортикостерона ацетат и дезоксикортикостерона триметилацетат. Они вызывают задержку ионов натрия и повышение выделения ионов калия, что приводит к повышению гидрофильности тканей; объем плазмы при этом увеличивается, повышается артериальное давление. Дезоксикортикостерон усиливает тонус и работоспособность мышц.