Глава 2. Химическая несовместимость

Лекарственные композиции могут оказаться несовместимыми вследствие вступления ингредиентов в химическое взаимодействие друг с другом. Такая несовместимость носит название химической.

В случаях химической несовместимости наиболее часты реакции окисления или восстановления лекарственных веществ, их взаимной нейтрализации, распада или гидролиза, двойного обмена. В конечном счете результатом химической несовместимости оказывается либо терапевтическое обесценивание лекарственной композиции, либо извращение ее влияния, либо даже приобретение токсичности за счет вновь образованных соединений.

При вступлении лекарственных веществ в химическое взаимодействие зачастую образуются улетучивающиеся газообразные продукты либо, наоборот, нерастворимые инертные осадки. Химическая несовместимость чаще всего наблюдается при выписывании жидких лекарственных форм, содержащих в качестве среды воду. Химические превращения ингредиентов могут сопровождаться изменением внешнего вида лекарства (помутнение, выпадение осадка), но это не обязательно. В последнем случае говорят о скрытой несовместимости, о которой следует помнить потому, что сердечные гликозиды, антибиотики, соли алкалоидов разлагаются в жидких формах без изменения внешнего вида лекарства.

Одним из видов химической несовместимости является окисление одного из ингредиентов. Так, при выписывании фармакологически обоснованной комбинации для больного гипертонической болезнью, страдающего коронароспазмами, -

Rp.: Natrii nitritis 1,2
     Papaverini hydrochloridi 0,6
     Aq. destill. 180,0
     M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день, -

разлагается нитрит натрия с образованием нерастворимого основания папаверина и выделением окислов азота. Эта пропись не только теряет терапевтическую активность, но и вообще не подлежит отпуску в связи с вредным влиянием окислов азота.

Аналогичная реакция окисления происходит и в смеси, изготовленной по такому рецепту:

Rp.: Sol. Argenti nitratis 1% - 10,0
     Sol. Adrenalini hydrotartratis 0,1% gtts. II 
     M. D. S. По 2 капли в каждую ноздрю

При этой реакции выпадает осадок солей серебра и инактивируется окислением адреналин.

Реакция окисления часто протекает при введении в состав лекарственной композиции глюкозы, обладающей значительным окислительным потенциалом. Именно поэтому нерационально внутривенно вводить раствор морфина одновременно с раствором глюкозы, которую часто применяют в остром периоде инфаркта миокарда. Глюкоза окисляет также кардиотонические вещества адреналинового ряда (адреналин, норадреналин, мезатон, эфедрин) и снотворные средства. При всех указанных сочетаниях токсические продукты окисления не образуются, но врачи кардиологических отделений не должны рассчитывать на заметный эффект подобных сочетаний.

Важно отметить, что лактоновое кольцо сердечных гликозидов также легко распадается в присутствии окислителей. Вместе с тем, одновременное назначение гликозидов строфантиновой группы и раствора глюкозы чуть ли не узаконено практической медициной.

В общем окислительно-восстановительные реакции особенно интенсивно протекают в лекарственных смесях содержащих вещества с выраженными свойствами окисления или восстановления. Эти реакции могут быть подчас даже взрывоопасными.

Одним из частых проявлений химической несовместимости является образование осадков. При этом в одних случаях становится невозможной правильная дозировка лекарств, а в других - теряется терапевтический эффект. Учитывая это, неправильным является введение дибазола (0,5-1%) с 25% раствором магния сульфата, так как последний дает моментальное образование кристаллического дибазола-основания. Химически несовместимо введение папаверина гидрохлорида (2%) с диафиллином (2,4% - 1,0) из-за того, что под влиянием его щелочности выпадает в осадок основание папаверина. Нельзя комбинировать диафиллин с кофеина-натрия бензоатом и дибазолом ввиду образования осадка - папаверина бензоата. Также химически несовместимы диафиллин с кальция глюконатом (10%) из-за образования осадка - кальция глюконата. Во всех этих случаях либо не будет получен терапевтический эффект, либо разовьется токсическое действие осадков.

Примером снижения терапевтической активности в результате образования осадка является микстура следующей прописи:

Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,24 
     Kalii iodidi 
     Natrii bromidi  6,0 
     Aq. destill ad 180,0
     M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Выпадение осадка йодгидрата папаверина полностью лишает эту микстуру гипотензивного эффекта. В результате осаждения инактивируются и все другие микстуры, в которых соли папаверина или других алкалоидов сочетаются с натрия гидрокарбонатом и прочими веществами, создающими щелочную среду. Особенно опасно выпадение в осадок токсичного основания папаверина. Необходимо подчеркнуть, что сочетание солей алкалоидов со щелочно реагирующими веществами несовместимо в основном в жидких лекарственных формах, где химическое взаимодействие происходит между растворенными ионизированными веществами. Те же самые вещества в сухом состоянии более инертны в смысле химического реагирования и могут не взаимодействовать, а следовательно, быть совместимыми. Именно поэтому при выписывании солей алкалоидов в порошках и таблетках натрия гидрокарбонат широко применяют как constituens. Более того, в сочетании с кодеина фосфатом натрия гидрокарбонат рассматривается как вспомогательное лекарственное средство вследствие способности разжижать мокроту. Щелочная среда в жидких лекарственных формах способствует осаждению не только алкалоидов. Так, в глазных каплях, содержащих сульфацил-натрий и дикаин, выпадает в осадок дикаин.

Щелочная среда может оказать и разрушающее действие. Поэтому тот же сульфацил-натрий нельзя сочетать, например, с пенициллином, который в ней разрушается. В щелочной среде легко распадается лактоновое кольцо сердечных гликозидов, которые при этом значительно теряют свою активность. Отсюда следует считать нерациональным введение щелочей в лекарственные формы, содержащие сердечные гликозиды.

Химическая несовместимость легко проявляется и при введении в композицию резко кислых компонентов. Это не всегда учитывается врачами. При концентрации кислот выше 0,5% белковые тела (в том числе и ферменты, например пепсин) разрушаются. В кислой среде разрушаются сердечные гликозиды, поэтому не следует добавлять к таким микстурам исправляющего вкус кислого малинового сиропа. Антибиотики, особенно пенициллин, также распадаются в кислой среде.

Во всех рассмотренных случаях между рецептурной прописью и больным стоит фармацевт, который в вопросах химической несовместимости разбирается лучше врача и может попросту отказать в изготовлении химически несовместимой композиции.

Иначе обстоит дело при экстемпоральном смешивании нескольких лекарственных веществ в одном шприце. В этом случае посторонний контроль отсутствует, и больному может быть введено токсическое химически несовместимое сочетание. Поэтому нужно помнить, что применяемая для купирования гипертонического криза смесь в одном шприце растворов тифена и эуфиллина недопустима ввиду выпадения осадка. Выпадает осадок и при смешивании в одном шприце растворов дибазола и эуфиллина. Особую опасность представляет сочетание в одном шприце растворов папаверина гидрохлорида с диафиллином; магния сульфата, дибазола и сальсолина гидрохлорида. В этих случаях под влиянием щелочной среды образуется ядовитый осадок основания папаверина. Исходя из этого, при купировании гипертонического криза и лечении коронароспазма, а также острого инфаркта миокарда папаверина гидрохлорид должен вводиться только самостоятельной инъекцией. Остальные вещества следует вводить раздельно от папаверина. Строго противопоказано введение в одном шприце смеси витаминов В₁, В₆ и В₁₂ по той причине, что содержащийся в молекуле витамина В₁₂ ион кобальта разрушает другие витамины и усиливает аллергические реакции, вызываемые витамином В₁.

Приведенными примерами, естественно, не могут быть исчерпаны всевозможные случаи химической несовместимости. Эти примеры разобраны как типичные для разных видов химической несовместимости. Ряд практически важных несовместимых комбинаций приводится в табл. 1.

Таблица 1. Химически и физически несовместимые препараты

В отдельных единичных случаях медицинская практика использует явления химической несовместимости для получения лечебного эффекта. Так, великолепно оправдавший себя метод лечения чесотки по М. Д. Демьяновичу основывается именно на химической несовместимости натрия тиосульфата с соляной кислотой: при их реагировании на коже больного образуются губительный для чесоточного клеща сернистый газ. В расчете на реакцию нейтрализации дают слабые органические кислоты при отравлении щелочами и наоборот. На этом же принципе зиждется применение так называемых шипучих порошков, выделяющих углекислый газ при растворении в воде. По сути, и сероводородные ванны представляют собой частный случай природной химической несовместимости сульфидов с растворителем.