Глава 1. Физическая несовместимость

При комбинировании лекарственных веществ возникает возможность их физической несовместимости. Это явление связывается с недостаточной растворимостью, несмешиваемостью, летучестью, взаимной адсорбцией или коагуляцией ингредиентов, взаиморасплавлением их или отсыреванием смеси. В результате физической несовместимости избранных ингредиентов теряется терапевтическая ценность всей комбинации, нарушается точность дозировки, затрудняется прием лекарств или изменяются физические свойства и внешний вид готовой лекарственной формы.

Физическая несовместимость в результате нерастворимости наблюдается в жидких лекарственных формах и объясняется неправильным подбором либо растворяемого вещества, либо растворителя, причем в обоих случаях выпадает осадок нерастворенного вещества. Терапевтическая ценность композиции при этом, естественно, теряется. Так, например, в успокаивающей микстуре по рецепту:

Rp.: Dimedroli 0,36 
     Barbitali-natrii 2,4 
     Aq. destill. 180,0
     M. D. S. По одной столовой ложке на ночь

выпадает осадок плохо растворимого димедрола-основания, что снижает терапевтический эффект. То же самое наблюдается и в аналогичной по действию смеси из настойки валерианы, камфоры и кордиамина. Здесь образуется осадок камфоры, нерастворимой в водной среде раствора кордиамина.

В результате плохого подбора растворителя выпадает осадок и в каплях следующего состава:

Rp.: Mentholi 0,1 
     Glycerini 10,0 M. 
     D. S. Капли для носа

Осадок образуется вследствие того, что ментол растворяется в глицерине только в соотношении 1:500, в приведенной же прописи это соотношение составляет 1:100.

Плохая растворимость может явиться причиной даже вредного действия плохо подобранной смеси. При применении ушных капель, состоящих из кристаллического фенола (1,0) и вазелинового масла (15,0), описаны случаи химического ожога и последующей перфорации барабанной перепонки выпадающим в осадок нерастворимым избытком фенола.

Физически несовместимо сочетание декстрозы с кровью: декстроза вызывает склеивание эритроцитов. Несовместимы с кровью и гипертонические растворы маннитола. Дитилин нельзя смешивать с барбитуратами (образуется осадок), а в крови происходит его гидролиз, что и обусловливает кратковременный терапевтический эффект этого вещества.

Несовместимость ингредиентов как проявление несмешиваемости также может обусловить терапевтическую несостоятельность лекарственной композиции. Чаще всего несмешиваемость наблюдается при попытках сочетать водные растворы с гидрофобными жидкостями, например с тем же вазелиновым маслом:

Rp.: Zinci oxydi 
     Amyli  6,0 
     Aq. Calcis 15,0 
     Ol. Vaselini 25,0 
     M. D. S. Наружное

Уже через короткое время после изготовления эта лекарственная форма расслаивается, так как известковая вода не смешивается с вазелиновым маслом. Кроме того, выпадает в осадок окись цинка, нерастворимая ни в воде, ни в вазелиновом масле. Больному придется потратить много усилий в попытке создать хотя бы видимую однородность лекарства.

Некоторые лекарственные вещества (ихтиол, протаргол, этакридин и др.) образуют коллоидные растворы, стареющие вследствие высаливающего действия электролитов, которые всегда бывают в каких-то количествах даже в дистиллированной воде. Старение коллоида нивелирует лекарственный эффект. Инактивация может происходить также в результате коагуляции так называемых электролитных веществ, находящихся в настойках. Коагуляция может наблюдаться и при смешивании двух противоположно заряженных коллоидов (например, жидкости Бурова и раствора ихтиола).

Падение терапевтической активности может быть следствием феномена адсорбции. Этот феномен особенно заметен в смесях, содержащих в своем составе растительные порошки, белую глину или активированный уголь и т. д. Соли алкалоидов особенно сильно адсорбируются растительными порошками, поэтому при прописывании пилюль, содержащих их, в состав пилюльной массы рекомендуется вводить белую глину. Но и этот constituens адсорбирует соли алколоидов, хотя и не столь значительно. В этом кроется одна из причин очень редкого приготовления пилюль как лекарственной формы. К сожалению, в практике нередко прописывают пилюли, содержащие атропина сульфат и порошок солодкового корня. Ясно, что эти пилюли практически лишены терапевтического эффекта.

Явление адсорбции может наблюдаться и в растворах. Примером этому служит наиболее часто применяемая для лечения неврозов микстура, состоящая из настоя корневища валерианы, кальция хлорида и кодеина фосфата:

Rp.: Inf. rhizomatis Valerianae ex 12,0-180,0 
     Calcii chloridi 6,0 
     Codeini phosphatis 0,18 
     M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В данной микстуре кальций вступает в соединение с органическими кислотами, содержащимися в корневище валерианы, а этот комплекс адсорбирует кодеин. Тем самым снижается терапевтическая активность микстуры.

Летучесть лекарственного вещества тоже может быть причиной падения терапевтической активности лекарства и рассматривается как физическая несовместимость. Для лечения радикулитов и миозитов нередко предлагается следующая пропись:

Rp.: Iodi puri 4,0
     Spir. aethylici 70%
     Chloroformii  15,0 
     Paraffini 30,0 
     M. D. S. Растирание.

Йод в этой прописи сублимирует и осаждается на поверхности тары; в меру его улетучивания уменьшается и лечебная ценность растирания.

Одним из классических примеров физической несовместимости могут быть эвтектические смеси. Условием их образования является взаиморасплавление твердых веществ, вследствие чего смесь порошков превращается в жидкость. Феномен взаимного расплавления зависит от сочетания высоких криоскопических констант и низкой температуры плавления взятых ингредиентов. Понятно, что эвтектические смеси не только трудны для изготовления, но и практически невозможны для употребления. Об этом нужно помнить при выписывании в порошках таких веществ, как ментол, тимол, резорцин, кристаллическая карболовая кислота, бромкамфора, антипирин и различные соли хинина.

Эвтектические смеси образуют также производные пиразолона и кислоты салициловой. Например, фармакологически хорошо обоснованная комбинация:

Rp.: Acidi acetylsalicylici 
     Amidopyrini  0,3 
     Coffeini-natrii benzoatis 0,1 
     M. f. pulv. D. t. d. N. 12 
     S. По 1 порошку 3 раза в день

превращается во влажную массу и может даже расплавляться в жидкость, в которой в дальнейшем происходит химическая реакция с образованием салицилата амидопирина и уксусной кислоты. Приведенный пример показывает возможные связи между физической и химической несовместимостью.

Нужно учесть, что эвтектические (отсыревающие) смеси легче образуются при кислой реакции одного из ингредиентов. Примером такой эвтектической смеси является следующая пропись:

Rp.: Euphyllini 0,15
     Acidi ascorbinici 0,1
     M. f. pulv. D. t. d. N. 12
     S. По 1 порошку 3 раза в день

В этом случае отсыревание порошков в большой степени обусловливается действием аскорбиновой кислоты.

В некоторых случаях врач, вполне осведомленный об образовании эвтектической смеси, использует этот феномен для получения жидкого препарата из сыпучих лекарственных веществ. В стоматологической практике, например, охотно применяют в виде зубных капель следующую эвтектическую смесь:

Rp.: Phenylii salicylates
     Thymoli
     Mentholi  2,0 
     Acidi carbolici crystallisati 0,5 
     M. D. S. Зубные капли

В разделе физической несовместимости рассматривается, хотя и не совсем правильно, разрушающее влияние среды. Свет, особенно ультрафиолетовые лучи, оказывает нежелательное действие на лекарственные вещества. Например, раствор натрия бромида, широко применяемый терапевтами и невропатологами, на свету разлагается, образовывая бромистый водород, обладающий резко раздражающими свойствами. Разлагаются на свету растворы адреналина гидрохлорида, перекиси водорода, калия перманганата, калия йодида, сульфацил-натрия, апоморфина и др. Известно немало лекарственных веществ, распадающихся под влиянием высокой температуры (аминазин, акрихин, барбамил, нитроглицерин, эуфиллин, тифен, физостигмин, сыворотки, вакцины, ряд антибиотиков). Другие лекарственные средства не выдерживают низких температур: например, формальдегид быстро полимеризуется, а вакцины инактивируются.