Сульфамиды и антибиотики

В 1932 г. Герхард Домагк, работавший в фирме "Байер", обнаружил, что красный пигмент Prontosil rubrum (красный стрептоцид) эффективно защищает мышей от заражения стрептококком. Таким действием удивительное лекарство было обязано химическим связям - азомостикам (N=N). В 1935 г. после двухлетней экспериментальной и клинической проверки красного стрептоцида вышли в свет первые публикации. Уже в том же году ученые института Пастера в Париже обратили внимание на один поразительный факт: столь эффективный в организме препарат вне тела, в пробирке, не убивал никаких бактерий! Очевидно, в организме он сначала превращался в какой-то бактериальный яд. Систематические исследования показали, что токсическое действие медикамента на бактерии обусловлено не наличием азомостиковой связи, а лишь частью молекулы - пара - аминофенолсульфамидом. Действительно, в крови и моче пациентов, получавших красный стрептоцид, был обнаружен пара - аминофенолсульфамид. Красный стрептоцид расщеплялся в организме по азосвязи, и лишь после этого он становился активным. Это открытие позволило по-новому оценить перспективы использования этого медикамента. Ожидая, что новое лекарство принесет фирме "Байер" успех на мировом рынке, соединение с азомостиком было предусмотрительно запатентовано. Поскольку же сульфамид, эффективный продукт расщепления, не содержал азогруппы, а был уже давно известен и использовался в производстве красок, его без всякой лицензии можно было получать на любом химическом заводе.

Благодаря сульфамидам была создана широкая основа для решительного наступления на инфекционные заболевания, вызываемые бактериями. Открытие сульфамидов оказало огромное стимулирующее воздействие на последующие исследования в области антибиотиков^*. В 1939 г. Герхард Домагк был удостоен Нобелевской премии^**. Интересно, что Домагк спас жизнь своей маленькой дочери, у которой было тяжелое заболевание, вызванное Streptococcus.

^* (Антибиотики - это вещества, которые ингибируют развитие микроорганизмов и убивают их. В отличие от сульфамидов, которые получают химическим способом, антибиотики вырабатываются микроорганизмами.)

^** (В годы нацизма в Германии Г. Домагк был узником фашистского концлагеря.- Прим. перев.)

Установлено, что сульфамиды подавляют синтез тетрагидрофолевой кислоты у бактерий. Тетрагидрофолевая кислота-это важный кофермент, который играет ключевую роль в новообразовании нуклеиновых кислот у бактерий. Она не может быть получена бактериями из среды или из организма хозяина. Исходным веществом для синтеза тетрагидрофолеврй кислоты у бактерий служит пара-аминобензойная кислота. Если сравнить химическую формулу пафа-аминобензойной кислоты и пара-аминофенолсульфамида, то сразу бросается в глаза их структурное сходство. Это позволило предположить и было подтверждено впоследствии, что обе молекулы хорошо подходят к активному центру одного и того же фермента. Пара-аминобензойная кислота превращается ферментом (синтетазой дигидроптероиновой кислоты) как истинный субстрат и является, таким образом, исходным продуктом для синтеза тетрагидрофолевой кислоты. Сульфамид же "бесплодно сидит" в активном центре фермента. Следовательно, из-за структурного сходства сульфамид, как "молекула-завистник", конкурирует с истинным субстратом за место присоединения к молекуле фермента. Связываясь с ферментом, сульфамид - блокирует его и тем самым подавляет (ингибирует) функции фермента. Следовательно, сульфамиды являются конкурентными ингибиторами фермента. Это ингибирующее действие, однако, обратимо, т.е. при очень низких концентрациях сульфамида он может быть снова вытеснен пара-аминобензойной кислотой из активного центра. Поэтому в организме должен поддерживаться определенный уровень сульфамида в течение более или менее длительного времени путем регулярного приема соответствующих препаратов! Очень опасно, если больной вопреки предписаниям врача при первых признаках улучшения самочувствия самовольно прекращает прием сульфамидных препаратов. При этом подавленные, но еще живые бактерии немедленно вновь "оправляются". То же самое относится и к применению антибиотиков.

Рис. 10. Как действуют сульфамиды? Сульфамиды конкурируют с истинным субстратом (пара-аминобензойной кислотой) за активный центр ключевого фермента в синтезе тетрагидрофолевой кислоты, блокируют его, ингибируя тем самым последующий синтез нуклеиновых кислот и размножение бактерий

Однако почему сульфамиды действуют так направленно именно на микроорганизмы, почему одновременно не подавляется действие ферментов в клетках человека? На этот вопрос очень легко ответить. Как было показано в предыдущей главе, фолевая кислота относится к витаминам, которые человек получает с пищей. Следовательно, он не может синтезировать ее из пара-аминобензойной кислоты, т.е. человеческий организм не имеет ферментов для ее синтеза. Поэтому сульфамиды не оказывают никакого действия на клетки человека! Но слишком большие дозы сульфамида все же небезразличны для организма: они подавляют не только возбудителей болезни, но также рост и размножение "безобидных" полезных бактерий кишечника, которые необходимы для пищеварения и синтеза витаминов.

Действие многих антибиотиков также основано на их структурном сходстве с истинными субстратами определенных ферментов микроорганизмов. Например, действие пенициллина обусловлено его сходством с определенными аминокислотами, которые обычно образуют поперечные сшивки^* в клеточных стенках бактерий. Когда же пенициллин блокирует соответствующий фермент, новообразованные клеточные стенки не сшиваются, бактериальная клетка лопается. Другие антибиотики ингибируют ключевые ферменты биосинтеза белков и нуклеиновых кислот бактерий. Из-за этого нарушается регуляция синтеза белка, и бактериальные клетки отмирают. Например, антибиотик хлорамфеникол (левомицитин) ингибирует фермент, ответственный за рост белковых цепей, рифамицин - фермент, ответственный за "сборку" РНК. Поскольку в противоположность сульфамидам антибиотики часто ингибируют также ферменты клеток человека, то прием антибиотиков, особенно широкого спектра действия, может сопровождаться неприятными для пациента побочными явлениями. Следует иметь в виду, что при этом у больного может возникнуть даже непереносимость лекарства.

^* (Речь идет об образовании сшивок в мукополисахаридах клеточной стенки, т.е. об образовании поперечных связей между одинаковыми цепями Сахаров. Мукополисахариды, будучи субстратом лизоцима, расщепляются им вдоль.)