Любовь должна быть обоюдной

Предыдущие главы носили в основном описательный характер, и различные свойства пептидных биорегуляторов фигурировали в них как нечто данное свыше: что есть, то и есть. До определенного времени, как уже говорилось ранее, такое положение можно было терпеть не только в популяризаторском сочинении, но и в пептидной науке.

Однако с развитием пептидного драг-дизайна уклончивые формулировки типа: ангиотензин регулирует давление крови, вызывая сокращение стенок сосудов, или: энкефалин понижает чувствительность организма к боли, стали явно недостаточными, и вопрос о том, что же обусловливает тот или иной биологический эффект пептида и чем при этом объясняются его уникальные свойства, вышел на первый план и продолжает оставаться на нем по сей день. Без всякого преувеличения можно смело утверждать, что ответ на этот вопрос является ключевым для направленного поиска пептидных лекарственных препаратов, и поэтому вся последующая глава будет так ли иначе связана с попытками такого ответа.

Начнем со скромного замечания, что, строго говоря, ангиотензин вовсе не регулирует давление крови, а энкефалин не понижает болевую чувствительность - в обоих случаях роль названных пептидов сводится лишь инициированию процессов регуляции давления или понижения чувствительности, которые представляют собой очень сложную и далеко не до конца ясную систему биохимических реакций. А пептидные биорегуляторы ибо ангиотензин и энкефалин не являются исключениями) только дают начальный толчок этой системе, подобно тому как опытный инженер-оператор, сидя за огромным пультом распределения энергоресурсов, безошибочным нажатием нужной кнопки посылает поток энергии в тот или другой участок сети, охватывающей целый экономический регион.

В приведенном сравнении, как видно, четко прослеживается цепочка: оператор - кнопка - запуск регулирующей системы; примерно такую же цепочку событий можно проследить и в нашем случае: вместо оператора представим себе пептидный биорегулятор, вместо кнопки на пульте - рецептор, а вместо системы электромагнитных реле и трансформаторов - систему химических превращений биологических молекул. И поскольку здесь впервые появился новый и очень важный для дальнейшего изложения термин "рецептор", уделим несколько строк более подробному рассмотрению понятия, стоящего за этим термином.

Впервые представление о рецепторах (от латинского "receptio" - "принятие") как об особых элементах организма, которые отвечают за "улавливание" вводимых в него веществ, было развито, по-видимому, в работах уже известного нам немецкого ученого П. Эрлиха, - основоположника современной фармакологии: еще в начале века стало ясно, что лекарство непосредственно действует лишь на некоторые вполне определенные точки, начиная с которых его эффект распространяется на весь организм.

Из фармакологии это представление перешло в другие области медицины и укоренилось там: сейчас из того же журнала "Здоровье" можно узнать, что отличить вкус шоколадной конфеты от полыни удается за счет особых вкусовых рецепторов на поверхности языка, а непереносимые муки зубной боли связаны с особо высокой плотностью рецепторов боли в ткани у основания зуба.

С более общих биохимических позиций можно считать даже, что любой агент, будь то внешний или внутренний, должен пройти стадию взаимодействия с рецептором, чтобы вмешаться в течение всевозможных молекулярных процессов в организме: все зависит от того, что называть рецептором. В нашем случае пептидных биорегуляторов, которые действуют на организм изнутри, под словом "рецептор" обычно понимают молекулу или группу молекул, встроенную в наружную мембрану клетки так, что часть ее "высовывается" в среду, окружающую клетку, и способна соединяться с молекулами пептидных биорегуляторов. Но соединение пептидов с рецепторами - особого рода: между ними не образуются химические связи, и комплекс пептид - рецептор распадается так же легко, как и образуется. И тем не менее как раз благодаря образованию такого комплекса и начинается лавина биохимических реакций, которая приводит в конечном счете к изменению общего состояния организма.

Получается, таким образом, что участие пептидных молекул в регуляции жизненных процессов ограничивается скромным эффектом взаимодействия с рецептором (или рецепторами). Не противоречит ли это предыдущим высказываниям о пептидных биорегуляторах как о ведущем звене в регуляции?

Отнюдь нет. Вспомним, например, многочисленные психологические описания ночного ожидания разнообразных литературных героев, отправленных волей писателя на выполнение своего служебного долга в самое неподходящее время. Верная и любящая жена не может, естественно, уснуть в эти напряженные для своего мужа часы и минуты, а только мучительно переживает за него, вздрагивая от малейшего шороха в квартире и пугаясь пробегающих по потолку отсветов огней редких автомобилей (литературная традиция требует, чтобы свет не зажигали - очевидно, для полноты чувств).

И вот наконец щелкает замок, хлопает входная дверь, жена с облегчением бросается навстречу. мужу, радостно взлаивает домашняя собачка Тяпа и даже трехлетний сын выходит босиком из своей спальни, говорит сквозь сон: "Это ты, папа? Справились с прорывом?" - и вновь, не просыпаясь, уходит. А инициировал всю эту кутерьму, если говорить не с литературной, а с фактической точки зрения, маленький кусочек металла - ключ, который на какие-то секунды задержался в замочной скважине и позволил отпереть дверь. Вот таким "ключом", с которого начинаются многие биохимические события, и является пептидный биорегулятор.

Поиск ключа...

А "замком", подходящим для этого "ключа", - его рецептор.

Параллель пептид - рецептор - ключ - замок широко используется и в популярной литературе, и в различных учебных курсах, что свидетельствует о явной удаче подобного сравнения. И это действительно так. Начать хотя бы с того, что пептидный биорегулятор, взаимодействуя с рецептором на внешней стороне клеточной мембраны, вызывает определенные процессы, происходящие внутри клетки, - в точности как в предшествующем абзаце. Сегодня нам даже известно кое-что о характере таких процессов; оказалось, что действие пептидного биорегулятора обычно сводится либо к активации внутриклеточного фермента аденилатциклазы, либо к изменениям объема потоков различных ионов, непрерывно пронизывающих мембрану клетки.

Далее, размер замка обычно существенно больше размеров ключа - и это также вполне соответствует известным данным о рецепторах пептидных биорегуляторов. Уже говорилось, что большинство таких регуляторов - олигопептиды, то есть цепочки, состоящие всего из нескольких аминокислот. А рецепторы пептидов (по крайней мере те очень немногие, которые удалось выделить из мембран к настоящему времени) представляют собой молекулы больших белков (одну или несколько вместе), к которым добавлены еще немалые по размерам фрагменты небелковой природы, так что по молекулярной массе рецептор на несколько порядков превосходит соответствующий ему пептидный биорегулятор.

Наконец, по сравнению со всей поверхностью двери замок занимает очень небольшую часть; можно сказать, что плотность расположения замков по поверхностям дверей в среднем невысока. Но средняя плотность расположения рецепторов данного типа на поверхности клеточной мембраны гораздо ниже: как если бы один оригинальный дверной замок приходился на весь фасад шестнадцатиэтажного дома длиной в целый квартал. На том же фасаде может быть, впрочем, размещено еще немало замков уже иных типов, к которым данный ключ не подойдет, но зато другие ключи окажутся впору.

Вот так мы и подошли к объяснению важнейшего качества пептидных биорегуляторов - их высокой специфичности. Действительно, если уподобить пептид ключу, а рецептор - замку, то очевидно, что отпереть замок можно либо строго подходящим к нему ключом (это очень легко и просто, но зато другие замки этим ключом не откроешь), либо универсальной отмычкой, роль которой в худшем случае может выполнить попросту ломик или кувалда (здесь придется попыхтеть, замок, а то и дверь целиком окажется поврежденной, но конечный эффект будет налицо, причем с одинаковым успехом для замков любого типа).

Первый из описанных методов демонстрирует способ действия высокоспецифичных пептидных биорегуляторов, второй - биохимических регуляторов с меньшей специфичностью, в том числе и "обычных" лекарственных средств. Таким образом, главный фактор высокой специфичности пептидов - это их высокая степень соответствия данному типу рецепторов (биохимики и биофизики употребляют термин "комплементарностъ"), не меньшая, чем точность соответствия друг другу замка и ключа в вашей квартире.

Между прочим, иллюстративная модель "ключа и замка" первоначально была предложена для объяснения другого вида специфичности - избирательного действия ферментов разного типа на биологические молекулы различных сортов. Ранее уже упоминалось, что взаимодействие ферментов с такими молекулами начинается с их "отлова", образования комплекса данной молекулы с ферментом, а специфичность процесса такого комплексообразования строго обусловлена как раз наличием комплементарности молекул, объединяющихся в комплекс - фермент и, как говорят биохимики, его субстрат.

Интересно отметить, что вначале существование подобной комплементарности предполагалось чисто умозрительно, и лишь спустя десятилетия удалось получить кристаллы ферментов в комплексах с субстратами и с помощью рентгеновских лучей наглядно увидеть, что фермент и субстрат действительно подходят один к другому, как ключ к замку. Что же касается комплекса пептид - рецептор, то здесь никаких четких экспериментальных доказательств комплементарности этих двух молекулярных объектов нет, есть лишь изложенное выше теоретическое предположение, которое, впрочем, с каждым днем находит все больше экспериментальных подтверждений (правда, косвенных).

Все дело в том, что многие отрывочные сведения о рецепторах пептидных биорегуляторов, которые были сообщены читателю несколько ранее, представляют собой, по существу, все, что известно об этих рецепторах. То есть известно, что рецепторы состоят из молекул белковоподобных веществ, находятся на внешней стороне наружной клеточной мембраны, и для некоторых из них определена молекулярная масса. Можно надеяться, что в дальнейшем с развитием методов препаративной биохимии выяснятся еще многие особенности рецепторов данного класса на молекулярном уровне. Но это - в будущем, а пока из-за крайней ограниченности наших знаний о рецепторах пептидов существующие модели пептид-рецепторного взаимодействия (а тем более - модели дальнейшего развития биологического эффекта) по необходимости остаются гипотетическими, причем некоторые детали и вовсе неопределенными.

Современный уровень представлений о механизмах действия пептидных биорегуляторов можно -попытаться воспроизвести на примере, скажем, фантастического сна, который приснился юному пионеру Пете и вполне подошел бы в качестве фабулы нравоучительного мультфильма. Итак, Пете приснилось, что длиннобородый волшебник открыл ему большую тайну: среди многих сотен автоматов с газированной водой, расставленных по огромному лесопарку на окраине города, есть несколько десятков заколдованных, устроенных не так, как другие. Вместо щели для обычной трехкопеечной монеты у этих автоматов есть прорезь для особого ключика (может быть, даже золотого): вставишь ключик, повернешь, и в стакан польется вода с малиновым сиропом.

Волшебник научил Петю, как еще издали распознавать такие автоматы, показал целую связку совершенно одинаковых ключиков и... И тут Петя проснулся, отчего горько заплакал: он очень любил воду именно с малиновым сиропом, и ему казалось, что даже пятидесяти стаканов не хватит для утоления жажды. Но слезы его мгновенно высохли, когда на спинке кровати он увидел связку ключей, оставленных добрым волшебником.

Схватив ключи, Петя помчался в лесопарк. Он без труда нашел первый из волшебных автоматов, вставил ключик, повернул... внутри автомата что-то заурчало, зашипело, мигнуло зеленым глазом - и сладкая малиновая жидкость полилась в стакан и была мигом проглочена ошалевшим от счастья Петей. Второй, третий и четвертый заколдованные автоматы сработали точно таким же образом, но, странное дело, - пятый стакан вожделенной газировки Петя выпил с некоторым трудом, а на десятом наступило полное насыщение: Петина жажда была утолена. Но еще много оставалось несработавших автоматов, и Петя утомленно брел по парку, вставлял ключик, механически поворачивал его - и розовая водичка все текла и текла в стаканы уже безо всякой пользы.

И когда уставший Петя проснулся окончательно ( а это, оказывается, было просто продолжение сна - оригинальный поворот сюжета!), он гордо отказался от горы трехкопеечной меди, щедро протянутой ему папой на прогулке, и взял лишь две монетки, хорошо усвоив, то неумеренность не доводит до добра даже в идиллическом пионерском возрасте. Конец мультфильма.

Педагогический эффект предлагаемого сюжета очевиден, но нас интересует, собственно, не он, а "молекулярное" истолкование Петиных сновидений. В этих снах, как легко понять, ключики символизируют пептидные биорегуляторы, прорези для них - специфические рецепторы, заколдованные автоматы - те сложные биохимические системы, которые приводит в действие соединение биорегулятора с рецептором, и, наконец, утоление пресловутой Петиной жажды - конечный биологический эффект взаимодействия пептид - рецептор. Таким образом, Петиному сну соответствует следующая модель: в биохимической системе существует определенное количество свободных рецепторов, готовых к образованию комплексов с пептидными биорегуляторами. Когда такой комплекс образуется (ключ вставляется в прорезь), рецептор, как говорят, активируется и при этом несколько перестраивается (ключик поворачивается), вызывая к действию неведомые нам пока молекулярные механизмы (автомат урчит, шипит и мигает), что в конце концов приводит к желаемой биологической реакции (стакан наполняется водой, а Петина жажда уменьшается).

Чем больше рецепторов окажется "занятыми", вовлеченными в комплекс с пептидами, тем большей будет активация системы и, соответственно, выше уровень биологического эффекта. Но при достижении какого-то определенного отношения числа занятых и свободных рецепторов наступит насыщение: уровень биологической реакции больше не будет повышаться, несмотря на образование все новых и новых пептид-рецепторных комплексов (Петя не может уже смотреть на воду с сиропом, и новые ее порции пропадают втуне).

Представленная вашему вниманию модель на сегодняшний день наиболее распространена и общепринята, поскольку в целом она соответствует данным эксперимента; однако придирчивый взгляд может обнаружить в ней (и действительно обнаруживает) целый ряд пробелов. Так, например, добрый волшебник, помнится, дал Пете целую связку одинаковых ключей, и мальчик приводил в действие каждый новый автомат новым ключом. А почему? Ведь все ключи были идентичны, и, казалось бы, хватило и одного из них на все автоматы. И вообще, что происходит с ключом, то есть с пептидным биорегулятором, когда автомат, то есть биохимический механизм, уже отработал? Освобождается ли он и готовится к новому соединению с замком-рецептором или погибает в борьбе с хищниками-пептидазами в среде, омывающей рецептор или прямо на рецепторе?

Еще одна неясность: зачем заставлять пионера Петю метаться по всему парку в поисках все новых заколдованных автоматов? Может быть, достаточно отыскать первый и все продолжать и продолжать поворачивать ключик, снова и снова подставляя стаканы под приторно сладкую струю, пока нужный эффект насыщения не будет достигнут?

Кроме того, обратим внимание и на такую деталь: в нашем мультфильме Петя поворачивал ключик на полоборота и получал стакан - допустим, двести граммов - воды с сиропом. А если повернуть ключик на четверть оборота: выдаст автомат полстакана воды или ничего?

Перечисленные вопросы относятся к тем, которые чаще всего задаются в связи с изложенной моделью пептид-рецепторного взаимодействия (но, разумеется, они далеко не исчерпывают весь список возможных вопросов). А поскольку однозначные ответы на них к настоящему времени не получены, каждый вопрос способен, в принципе, вызвать к жизни другую модель биохимической цепочки между образованием комплекса пептид - рецептор и конечной биологической реакцией. И такие модели, альтернативные наиболее распространенной, действительно существуют и будут продолжать свое равноправное существование до окончательного выбора между ними, который способны сделать лишь весьма тонкие эксперименты на молекулярном уровне, неосуществимые на сегодняшний день.

Таким образом, допустимы различные догадки о том, что происходит в организме с момента введения некоторого количества пептидного биорегулятора до проявления биологического эффекта, однако любая версия неизменно включает один и тот же необходимый элемент - образование комплекса пептид - рецептор на основе взаимной комплементарности.

(Некоторые исследователи в качестве отдельного, первичного этапа процесса комплексообразования рассматривают еще и "узнавание" пептидом своего- специфического рецептора (или наоборот, рецептором - пептида). В этом есть свой резон - ведь не зря волшебник прежде всего обучил Петю распознавать чудесные автоматы среди обыкновенных. И вообще, своевременно отличить своих от чужих - задача очень и очень важная.

Во время недоброй памяти англо-аргентинской "фолклендской" войны с обеих сторон было потоплено несколько военно-морских судов, в том числе английский эсминец "Шеффилд". История его гибели согласно материалам еженедельника "За рубежом" выглядела следующим образом: за много миль от "Шеффилда" аргентинский пилот выпустил в его направлении самонаводящуюся ракету. Бортовые локаторы эсминца немедленно обнаружили ракету, замерили ее параметры и привели в действие компьютер, управляющий системой корабельной ПВО. Но компьютер, проанализировав полученные данные, дал команду "Отбой" - ракета оказалась французской, типа "Экосез", а компьютер был твердо обучен тому, что сбивать ракеты своих союзников по НАТО не следует. Тем самым участь "Шеффилда" была решена - и только из-за казуса, не предусмотренного несовершенной системой "узнавания".)

Короче говоря, биологическое действие любого пептидного биорегулятора невозможно без того, чтобы пептид и соответствующий ему и только ему рецептор - пока еще довольно загадочный и непонятный элемент биохимической системы организма - нашли друг друга и соединились в тесном объятии, отвергнув всяческие чужие притязания. Воистину, самое главное правило в жизни гласит (устами И. Ильфа и Е. Петрова), что любовь должна быть обоюдной: этот позаимствованный нами заголовок известного фельетона вполне соответствует главному выводу настоящего раздела.