Проблемы фальсификации молекул

Вообще говоря, благородное искусство имитации имеет долгую, но, увы, не всегда славную историю. Виною тому не само искусство, а, как это всегда бывает, практические его применения. Мастерство художника, например, высоко ценится людьми, но нет конца историям о подделках банковских билетов и прочих ценных бумаг различными авантюристами, начиная от средневековых владетельных сеньоров до героев популярного телесериала "Следствие ведут Знатоки". Да и прочие, менее возвышенные способы фальсификации все-таки редко вызывают восторг: вспомните хотя бы фальшивого зайца из вегетарианской столовой "Не укради", чуть было не разрушившего семейное счастье Лизы Калачовой, скромной эпизодической героини И. Ильфа и Е. Петрова, из-за которой бывший предводитель дворянства И. М. Воробьянинов совершил роковую растрату концессионных сумм.

Но, с другой стороны, оценка качества и полезности фальсификации, как правило, зависит от уровня компетентности потребителей, причем следует иметь в виду, что обычно гораздо легче бывает облапошить отдельную личность, чем коллектив, организацию и вообще - систему. Так что можно искренне посочувствовать дизайнерам аналогов пептидных биорегуляторов, перед которыми неумолимый прогресс биохимии и фармакологии ставит почти невыполнимую задачу: им предстоит с помощью своих "поддельных" молекул попытаться обмануть самую сложную в мире систему - живой организм.

Впрочем, исследователи пептидных биорегуляторов, а, как ясно из предыдущего изложения, практически все они были химиками, осознали эту задачу еще лет тридцать тому назад и благодаря свойственному химикам практицизму вовсе не восприняли ее как что-то сверхсложное. Наоборот, они с вожделением поглядывали на аминокислотные последовательности известных к тому времени пептидов - окситоцина, вазопрессина, ангиотензина, брадикинина, заранее прикидывая, сколько новых аналогов (а значит, и новых веществ!) можно будет получить из этих исходных соединений.

Уже одни только замены типа аминокислотного остатка в данном положении цепочки из восьми-девяти аминокислот сулят поистине астрономические числа в принципе возможных аналогов. А ведь допустимы еще и всякого рода укороченные аналоги - фрагменты природного пептида, и различные модификации отдельных функциональных групп: скажем, можно заменить атом водорода на метил СН₃, переделать гидроксил - ОН в метиловый эфир - О-СН₃, а амидную группу NH в метиламид N(СН₃). Одним словом, поприще для проявления химического искусства открылось почти необъятное, и химики смело вступили на путь синтеза аналогов пептидных биорегуляторов.

Это описание бурного энтузиазма пептидных синтетиков и особенно причин такого энтузиазма выглядит, пожалуй, несколько утрированно: на самом деле синтез налогов пептидов, развернутый в пятидесятые годы и позднее, не был, конечно, таким уж бездумным. По крайней мере одна цель - защита аналога от преждевременного ферментативного расщепления преследовалась уже самого начала. Более того, синтетики сразу стали учитывать и экономический аспект проблемы: по ходу синтеза началось массовое тестирование на возможную биологическую активность фрагментов природных пептидов тем, чтобы не пропустить потенциальную возможность обнаружить более короткую последовательность, полностью воспроизводящую эффект целого пептида.

И все же на этом раннем этапе пептидного драг-дизайна основное внимание уделялось чисто химическим опросам и в первую очередь отработке методов молодого тогда пептидного синтеза. Проблемы же собственно направленного поиска, то есть отбора аналогов для синтеза в соответствии с определенными теоретическими рекомендациями, вышли на первый план пептидных исследований лишь где-то к середине семидесятых годов. А поскольку путь пептидного препарата от лаборатории синтетика до рабочего места клинициста не так уж близок, арсенал пептидных лекарств, которыми располагает мировая медицинская практика сегодня, в основном ложился за счет соединений, синтезированных довольно давно и не слишком целенаправленно.

Время от времени в научной литературе появляются фундаментальные обзоры, представляющие собой, по существу, перечисление аналогов того или иного пептида,

синтезированных к данному моменту. Некоторые особенно хорошо изученные или особо важные пептидные биорегуляторы и их аналоги удостаиваются даже отдельной книги. Так, в очень солидной серии монографий "Справочник экспериментальной фармакологии", издающейся в ФРГ, уже вышли тома, посвященные нейрогипофизарным пептидным гормонам - окситоцину и вазопрессину, ангиотензину, брадикинину.

Для каждого из этих пептидов к началу восьмидесятыx годов было синтезировано огромное количество аналогов: по одной-две-три сотни (сейчас, правда, на первое место по числу аналогов уверенно вышел нейропептид энкефалин). Надо заметить, что эпитет "огромное" здесь вполне уместен: все-таки даже сегодня синтез пептида длиной в восемь-девять аминокислотных остатков, включающий к тому же тщательную очистку продукта, длится не менее одного-двух месяцев в лаборатории, обладающей современными приборами и при использовании отлаженных методов синтеза. Однако, несмотря на эти поистине титанические усилия химиков, весьма немногие из синтезированных в те десятилетия пептидных соединений превратились в фармакологические препараты.

В 1982 году известный химик-синтетик профессор Л. Кишфалуди, представляющий знаменитую венгерскую фармацевтическую фирму "Гедеон Рихтер", изложил на страницах "Трудов" 17-го Европейского пептидного симпозиума ситуацию, сложившуюся на мировом рынке синтетических пептидных препаратов. По его подсчетам, с 1955 по 1981 год официально зарегистрировано четырнадцать препаратов подобного типа, представляющих собой аминокислотные последовательности от трех до тридцати двух остатков в цепи, среди которых присутствуют и окситоцин, и вазопрессин, и брадикинин. Но, что особенно характерно, в числе этих четырнадцати препаратов были названы лишь три аналога, все остальные являются "дословным" воспроизведением природных последовательностей либо их фрагментов. (Следует учесть, однако, что некоторые пептидные препараты по тем или иным причинам не вышли на мировой рынок, ограничившись национальным: в ЧССР, например, большим успехом пользуется аналог вазопрессина, не упомянутый Л. Кишфалуди.)

В то же время, говоря о грядущих перспективах пептидных лекарственных средств, венгерский профессор перечислил тринадцать типов возможных препаратов, о разработке которых сообщали в общей сложности тридцать четыре фармацевтические компании. Так вот, из тринадцати перспективных препаратов аналогами являются уже одиннадцать. (Еще не менее трех-четырех реальных кандидатов в пептидные лекарства предложены на основе аналогов природных пептидов в последние годы у нас в стране.)

Как видно из этой несложной статистики, лозунг "Давайте подражать природе, чтобы обмануть организм" не просто был положительно воспринят пептидной общественностью, но и стал непосредственным руководством к действию. Та же статистика, впрочем, убеждает и в наличии другого, еще более важного правила пептидного драг-дизайна: одно только большое количество синтезированных аналогов какого-либо пептида вовсе не гарантирует обязательное обнаружение приемлемого для клиники пептидного препарата.

Не надо считать предыдущее утверждение крамольным: количество по-прежнему рано или поздно переходит в качество с той же неуклонностью, с которой Волга впадает в Каспийское море, а лошади едят овес. Но вот ждать момента этого заветного диалектического перехода придется очень и очень долго, если, конечно, искать нужные аналоги по-прежнему практически вслепую, когда на самом деле требуется чрезвычайно точный и хорошо обоснованный отбор для синтеза каждого следующего аналога.

Такой отбор возможен, только если результаты проверки биологической активности каждого вновь синтезируемого аналога будут давать четкий ответ на вопрос, заданный природе исследователем. А искусство задавать вопросы как раз и составляет, по чьему-то справедливому замечанию, самое главное во всяком научном творчестве.

При этом желательно помнить еще один весьма разумный принцип взаимоотношений исследователя и природы: "Эксперимент всегда говорит - нет". Это означает, что результаты эксперимента (в нашем случае - синтеза и биологической проверки аналога пептида) в принципе не в состоянии сообщить, что изучаемый процесс в организме проходит так-то и так-то; следует ожидать лишь сообщения типа: "Изучаемый процесс зависит от того-то и того-то, и поэтому из предполагаемых шести вариантов его реализации первый и третий можно смело отбросить уже сейчас, а остальные слегка уточнить и провести новый эксперимент для того, чтобы сделать выбор между ними".

Однако выбор между возможными моделями протекания какого-либо процесса в организме требует прежде всего наличия этих самых моделей, то есть весьма и весьма глубокого и скрупулезного исследования биохимических и даже биофизических механизмов, обеспечивающих в конечном счете всю жизнедеятельность. Именно такие исследования и должны лежать в основе поиска аналогов пептидных биорегуляторов, которые смогли бы претендовать на роль лекарственных препаратов, и именно такое направление должно являться и действительно является главным в современном пептидном драг-дизайне.

Наука и практика

Рассказ о развитии и достижениях этих исследований начнется на следующей странице, а пока стоит лишь отметить, что на примере направленного поиска эффективных пептидных лекарственных средств мы смогли еще раз убедиться в непреложности основного положения научно-технического прогресса: никакие успехи в практическом применении невозможны без продвижения вперед фундаментальной науки.