"Блеск и нищета" пептидных биорегуляторов

Однажды встав на путь прославления замечательных свойств пептидных биорегуляторов, мы, как водится, не можем далее сойти с него и продолжаем восхищаться пептидами теперь уже как потенциальными лекарственными средствами. А между тем еще французский философ Р. Декарт сформулировал принцип "Подвергай все сомнению", который последующие поколения модифицировали до тех пор, пока не превратили в афоризм, незримо присутствующий на дверях многих административных кабинетов: "Здоровое недоверие - прекрасная основа для совместной работы". Иными словами, давайте еще раз попробуем разобраться, каковы же в действительности качества пептидных биорегуляторов.

Помнится, в самой первой главе уже перечислялись Достоинства, общие для всех природных биорегуляторов организма: способность вызывать биологический эффект при весьма низких физиологических концентрациях, высокая специфичность действия, нетоксичность продуктов метаболизма. И надо признать, что по каждому из упомянутых свойств пептидные биорегуляторы, безусловно, оказываются вне всякой конкуренции. Так, нормальные концентрации большинства природных биорегуляторов выражаются цифрами порядка миллионных долей грамма на килограмм веса тела, но в случае пептидных биорегуляторов речь должна идти о миллиардных долях грамма, то есть о снижении эффективных концентраций в тысячу раз.

В отношении высокой специфичности действия лидерство пептидных биорегуляторов проявляется еще более заметно. К сожалению, для характеристики уровня этого свойства числовые оценки малопригодны, а сложные и запутанные биохимические схемы, из которых преимущества пептидных биорегуляторов стали бы очевидны, совершенно неуместны в настоящем издании. Поэтому читателю придется поверить нам на слово: если в сравнении с обычными лекарствами природные биорегуляторы в целом по умению точно выбрать место действия напоминают чемпионов мира по спортивной стрельбе в окружении новичков, впервые попавших в тир, то фантастическую специфичность пептидных молекул можно сравнить лишь с невероятными стрелковыми успехами известных охотников барона Мюнхгаузена и Кожаного Чулка.

Невероятные успехи

Да и то названные литературные персонажи вряд ли могли бы привозить с каждой охоты не просто дичь, а, кажем, именно эту утку из тысяч живущих на озере. До такой изобретательности степень фантазии их создателей - Э. Распе и Ф. Купера - никогда не поднималась. А вот пептиды, как было видно хотя бы из предыдущей главы, без всякого труда отыскивают намеченную цель среди множества биологических молекул клетки, причем эти "снаряды" являются самонаводящимися.

И, наконец, продукты распада пептидов действительно совершенно нетоксичны: как правило, пептиды распадаются под действием ферментов-пептидаз вначале на блоки, а затем на отдельные аминокислоты, которые клетка тут же использует как строительный материал для новых белков и пептидов. Так что и здесь пептиды уверенно удерживают первенство за собой. Но недаром говорится, что недостатки есть не что иное, как продолжение достоинств: именно отношения пептидов с ферментами, гарантирующие безопасность продуктов распада, и являются губительными для природных пептидов как потенциальных лекарственных препаратов.

На этом месте позволим себе отвлечься, чтобы рассказать леденящую душу загадочно-детективную историю, придуманную будто специально для иллюстрации к нашему довольно-таки сухому изложению. Итак, холодной зимней ночью, когда неистовая метель завывала в глухих городских переулках (а может быть, наоборот, ясным июльским утром под щебетанье пташек на аккуратно подстриженной зеленой лужайке перед домом), врач, срочно вызванный к госпоже N., констатировал ее скоропостижную кончину. (Как видите, труп появляется сразу, как и положено в приличном детективе.)

Исследование внутренних органов покойной дало основание заподозрить в качестве возможной причины смерти гипогликемический шок - резкое внезапное падение в крови уровня концентрации сахара, необходимого для нормального функционирования организма. Теоретически такой шок может случиться и самопроизвольно, но состояние здоровья госпожи N. при жизни делало это предположение маловероятным.

Бдительный полицейский инспектор, расследующий дело, потребовал поэтому проведения тщательной экспертизы на предмет поисков того вещества (или хотя бы его "обломков"), которое насильственно могло бы нарушить процессы регуляции организма госпожи N. и привести к столь печальному исходу - тем более, что на примете у инспектора уже были люди из ближайшего окружения госпожи N., для которых такой исход оказался бы крайне желателен.

Но результаты всех доступных криминалистам анализов на известные яды были отрицательными, несмотря на то, что анализы были сделаны очень быстро: через сутки-двое после момента наступления смерти. И следствие окончательно зашло бы в тупик (что тоже неизбежно в приличном детективе), если бы полицейским криминалистам не посчастливилось догадаться о совершенно очевидном для биохимиков и эндокринологов обстоятельстве: уровень концентрации сахара в организме контролируется с помощью пептидного гормона инсулина, благодаря чему тот и представляет собой средство для лечения сахарного диабета - хронического превышения нормальной концентрации сахара.

Следовательно, наиболее простой и логичный способ вызвать у человека смертельно опасный гипогликемический шок - это ввести ему побольше инсулина, причем, что особенно характерно для пептидов, уже через несколько часов после введения ферменты успевают разрезать молекулу инсулина на совершенно неопознаваемые части, и никаких следов, указывающих на этот гормон, в крови не останется.

Тут патологоанатомы снова начали осматривать тело, и действительно в одном месте был обнаружен след укола и крошечное вздутие кожи вокруг него. Именно на этом месте - в тканях, а не в крови - был обнаружен в очень незначительных концентрациях введенный госпоже N. инсулин, причем если бы такой анализ был проведен двумя днями позже, то найти инсулин не удалось бы даже в месте введения.

Ну а далее все было уже просто: инспектор полиции выяснил, кто из близких госпожи N. располагал в последнее время необычно большими запасами инсулина, и торжественно арестовал убийцу, под давлением улик сознавшегося во всем.

Изложенная история действительно произошла в 1957 году в Англии и подробно описана западногерманским юристом Ю. Торвальдом в интересной книге "Сто лет криминалистики", где она приведена в качестве примера того, насколько сложные задачи приходится решать не вымышленным героям детективных романов, а реальной уголовной полиции. И тем не менее она все-таки кажется сконструированной нарочно для того, чтобы обратить особое внимание наших читателей на следующий знаменательный факт: уже через несколько часов после внутримышечного введения пептида обнаружить его в крови невозможно, он полностью исчезает под действием ферментов.

Такой исход, совершенно естественный для любого пептида в организме, вообще говоря, весьма желателен для лекарственного препарата. Однако наступает он, к сожалению, чересчур быстро: если помните, жизненный цикл нашего знакомого - ангиотензина - завершается, например, за несколько секунд. Но лекарство, действие которого будет очень кратковременным, никогда не сможет получить широкое распространение. Здесь-то и кроется первое препятствие применению пептидов как лекарственных средств: как ни странно, природные пептиды оказываются чересчур хороши, чтобы их использовать.

Тем не менее пептиды уже широко используют в медицинской практике: инъекции инсулина вынуждены регулярно делать тысячи диабетиков, и несмотря на то, что концентрацию вводимого вещества приходится очень сильно завышать по сравнению с физиологической, иначе до места действия дойдет недостаточное количество инсулина, уже трудно представить себе современную терапию без инсулина. Но как раз эта регулярность инъекций и порождает еще одно возражение против лекарств пептидного происхождения.

Впрочем, не только пептидного - возражение относится к использованию природных биорегуляторов вообще. Логика этого возражения примерно такая: допустим, причина заболевания - нехватка в организме вещества А, выделение которого стимулируется биорегулятором Б. Добавим биорегулятор Б извне в качестве лекарства: теперь вещество А начнет выделяться более активно, и причина болезни будет устранена.

Но в то же время общее количество биорегулятора Б в организме станет больше нормы, и тогда придет в действие система, следящая за уровнем концентрации вещества Б - ведь в организме все взаимосвязано. Значит, молекулы биорегулятора Б будут уничтожаться более интенсивно, чем прежде, и, когда прием Б как лекарства будет прекращен в связи с ликвидацией основной болезни, возникнет побочное заболевание - дефицит биорегулятора Б, из-за чего снова вернется недуг, связанный с нехваткой вещества А, снова придется добавлять в качестве лекарства биорегулятор Б и так далее.

В результате порочный круг накрепко замкнется, и организм уже не сможет больше обходиться без постоянного введения вещества Б, поскольку собственная система его производства может оказаться в конце концов полностью подавленной. Пример с инсулином вроде бы подтверждает нарисованную выше печальную картину: как правило, начав делать инъекции, пациент уже не в состоянии их прекратить. Да и побочные явления регулярного приема гормональных препаратов из ряда стероидов, скажем прямо, не прибавляют оптимизма.

Что ж, подобные рассуждения вполне закономерны и, к сожалению, зачастую оправдываются на деле. Но действительно ли они достаточно весомы как аргументы против лекарств на основе природных биорегуляторов? Напомним прежде всего, что действие "обычных" лекарств также укладывается в приведенную схему, поскольку, как мы уже договорились, эти лекарства в определенном смысле имитируют действие природных веществ организма - с той только разницей, что их эффект малоспецифичен и пораженными оказываются сразу многие биохимические системы. Естественно, и последствия бывают весьма серьезными - вплоть до так называемых "лекарственных отравлений", возникающих в ходе лечения и ничего общего не имеющих с намеренными отравлениями с помощью лекарств.

Далее, ряд болезней (например, уже упоминавшиеся заболевания желез внутренней секреции) обусловлен непосредственно недостатком тех или иных биорегуляторов и иначе, как введением их в качестве лекарств, с этими болезнями не справиться.

И, наконец, не надо забывать, что организм, будучи сложной совокупностью биохимических механизмов, не представляет собой нечто застывшее, а, напротив, находится в состоянии динамического равновесия, когда все параметры, в том числе и величины концентраций биорегуляторов, непрерывно колеблются вокруг значений, соответствующих физиологической норме. И если непрерывно вести контроль величин этих параметров (а такого рода экспресс-анализ уже под силу современной биохимии, подкрепленной достижениями микроэлектроники) и в соответствии с ними непрерывно дозировать лекарство-биорегулятор, постоянно поддерживая его уровень вблизи нормального, - тогда порочный круг, описанный страницей выше, будет разорван и применение природных биорегуляторов станет безопасным.

Такая процедура самоконтролируемого введения лекарств технически осуществима, и в научной литературе уже появляются первые сообщения о внедрении ее в мировую клиническую практику. Конечно, может потребоваться еще немало времени и особенно средств, чтобы все это стало общепринятым и общедоступным, но ведь и тот тип лекарств, которые мы обсуждаем, рассчитан в основном на будущее...

Последний тип антипептидных высказываний - возражения экономического характера. (Последний в том смысле, что прочие высказываемые возражения мы отметем все целиком и обсуждать не будем: они и вправду не очень существенны.) Дело в том, что синтетические пептиды, которые должны, по идее, составить основу для появления пептидных лекарств, сравнительно с другими лекарствами отнюдь не дешевы. Напротив, учитывая дороговизну исходного сырья - аминокислот, реагентов, заведомо низкий процентный выход конечного продукта (из-за непомерно большого числа стадий химических реакций), а также потребность в весьма квалифицированных рабочих руках, остается лишь удивляться, что, например, десять миллиграммов ангиотензина продавались американской фирмой "Сигма" в 1985 году всего за 49 долларов 50 центов.

И тем не менее не будем лицемерно восклицать, что как, дескать, можно думать об экономии, когда речь идет о здоровье человека, а посмотрим правде в глаза: пептидные препараты - действительно дорогое удовольствие. И все же, если бы можно было рассчитать такую величину, как уровень эффективности лекарства на рубль затрат по его производству, пептиды вновь оказались бы среди лидеров. К тому же эту проблему, лежащую вроде бы сугубо в области ценообразования, интересно рассмотреть с другой стороны: если пептид слишком дорог (а его стоимость резко возрастает, например, с ростом числа аминокислот, включаемых в пептидную цепь), то нельзя ли понизить цену на него за счет, скажем, уменьшения общего количества аминокислот, но, естественно, так, чтобы лекарственные качества пептида не пострадали?

А это уже задача вполне научная, и глубоко заблуждаются те деятели от науки, которые высокомерно игнорируют проблемы производства и экономики: на самом деле не только наука, как принято считать, стимулирует развитие этих областей человеческой деятельности, но подчас и наоборот.

Таким образом, мы в конце концов перешли от пока еще несколько абстрактных биологических свойств пептидных биорегуляторов к совершенно конкретным требованиям, которым должны удовлетворять пептидные лекарственные средства: аналогичным, в сущности, качествам должны отвечать и другие фармакологические препараты. Итак, желательно, чтобы пептидный препарат обладал высокой специфичностью биологического эффекта (что вполне по силам природному пептиду), оставался нетоксичным в процессе метаболизма (что также характерно для природного пептида) и в то же время был достаточно устойчивым к действию пептидаз (а вот это для природного пептида практически невозможно).

Последнее требование важно не только потому, что его выполнение позволило бы существенно уменьшить вводимые дозы лекарства, но и из-за возможности подобрать удобный способ введения. Ведь хищники-пептидазы подстерегают пептидный препарат повсюду, начиная от желудочно-кишечного тракта до гематоэнцефалического барьера - системы ферментов, предохраняющих мозг от проникновения нежелательных веществ. И следовательно, чем короче путь от места введения до места действия, тем эффективнее окажется лекарство (недаром в условиях стационарной терапии лекарственные средства зачастую вводятся непосредственно в органы-мишени или хотя бы в вену).

Но в то же время пациенту совсем не безразлично, будут ли ему делать укол прямо в сердечную мышцу, ставить капельницу или предложат просто проглотить таблетку - разумеется, последнее предпочтительнее, между тем природных пептидов, способных выдержать натиск ферментов пищеварительной системы и добраться нетронутыми к месту действия, например к коре надпочечников, не существует и соответственно подобные пептидные препараты также не существуют. И, кроме всего прочего, надо бы, чтобы потенциальный пептидный препарат был не слишком дорогим в производстве да к тому же еще и достаточно технологичным (это - особая проблема).

Одним словом, похоже на то, что природный пептидный биорегулятор никогда не сможет стать лекарством - слишком разноречивые качества, подчас прямо противоречащие друг другу, требуются для этого. Однако можно попытаться реализовать следующий подход к конструированию пептидного лекарственного средства: берется природный пептидный биорегулятор, обладающий требуемым биологическим эффектом, и его молекула модифицируется (по возможности незначительно) с тем, что-бы ее физиологическое действие сохранилось при условии добавления новых полезных свойств, среди которых защита от нападений пептидаз, удобство и простота синтеза и тому подобное. То есть шанс стать настоящими, пригодными для практики пептидными лекарствами имеют не столько сами пептидные биорегуляторы, сколько их аналоги - вещества, очень близко имитирующие природные, но все же нетождественные им.

А теперь давайте вновь вспомним старую французскую притчу о веселом актере, подражавшем визгу поросят лучше, чем настоящий поросенок, и удивимся сходству законов искусства и науки: умелая имитация оказывается в конечном счете удачнее, чем точное, но бездумное копирование.