В стране гормонов и кининов

Если вернуться к шутливому сравнению пептидного и собачьего разнообразия, сделанному в начале главы, то придется признать, что особого продвижения вперед незаметно. Да, теперь мы умеем отличить собаку от кошки, то бишь пептид от какого-нибудь другого химического соединения. Но отличать один природный пептид от другого, не спутать сеттера с таксой - иными словами, провести классификацию пептидов мы по-прежнему не в состоянии.

И, между прочим, не только мы с вами. Проблема классификации пептидов, да и всякой другой научной классификации, не так проста, как это может показаться с первого взгляда. Ведь "привнесение порядка" (как выразился бы один из героев повести А. и Б. Стругацких "Улитка на склоне") является необходимым начальным этапом любой научной дисциплины: вспомним, в каком состоянии находилась ботаника до К. Линнея или физика высоких энергий до введения представления о кварках. На первых порах большую роль играет также создание удобной и правильно отражающей суть дела терминологии, что может подтвердить любой студент, уже усвоивший на собственном опыте непоколебимое правило: самый трудный экзамен можно сдать не менее чем на три балла, если твердо знать смысл всех непонятных слов, которыми любит пользоваться экзаменатор.

И, конечно, самое главное - найти тот ключ, тот основной признак, в соответствии с которым классифицируемые объекты (в нашем случае пептиды) можно - будет разделить на роды, виды, группы и прочее.

На сегодняшний день, однако, универсального общепринятого признака для классификации пептидов не существует. Причем дело вовсе не в убожестве пептидной науки: наоборот, как это ни странно, такое положение создалось в последние годы именно благодаря бурному развитию всевозможных пептидных исследований. Дело в том, что раньше, лет тридцать-сорок тому назад, пептидами организма интересовались, по существу, только медики. А для настоящего медика любое вещество организма накрепко связано с тем органом или системой, где оно было обнаружено или где оно возникает.

Для обозначения последнего процесса был придуман даже специальный глагол: не "возникает" или "выделяется", а "секретируется". Один термин немедленно повлек за собой другой, и те органы, которые секретируют биорегуляторы, получили название "железы внутренней секреции" (поджелудочная железа, щитовидная железа, гипофиз... словом, опять-таки смотри журнал "Здоровье").

Что же именно секретируют эти железы? И здесь медицина создала звучный термин: железы секретируют гормоны (от греческого "хормонос" - движущие силы), то есть то, что приводит в движение различные пружины и шестеренки организма. Ну а направление медицины, изучающее работу желез внутренней секреции и их заболевания, назвали эндокринологией (приставка "эндо" означает "внутри" все на том же греческом).

Новая отрасль, снабженная надежной терминологией, принялась за работу и вполне успешно описывала гормональную систему регуляции организма примерно следующим образом: железы внутренней секреции, как уже сказано, секретируют гормоны, которые затем каким-нибудь образом добираются до той точки, где они должны проявить свое действие. Тридцать лет назад были известны в основном стероидные гормоны, регулирующие многие функции организма (например, те, от которых зависит различие между двумя половинами рода человеческого), и, как казалось, пептидные гормоны включаются в общую систему регуляции так же, как и стероиды. (Предполагается, что здесь легко догадаться о разнице между пептидом и стероидом: оба слова обозначают определенные типы строения органических молекул, различные между собой по химическим и биологическим свойствам.)

Гормоны

Типичным примером в этом отношении может служить пептидный гормон окситоцин - молекулярная цепочка, состоящая из девяти аминокислот, - который обладает целым рядом полезных свойств: например, заставляет сокращаться так называемую гладкую мускулатуру, благодаря чему может служить прекрасным родовспомогательным средством. Окситоцин секретируется в кровь из гипофиза и немедленно подхватывается специальным носителем, белком под названием "нейрофизин". В комплексе с этим белком он проплывает долгий путь по кровяному руслу (вспомним, что гипофиз расположен вблизи головного мозга) и, прибыв к месту действия, освобождается от носителя. Короче говоря, все происходит в точности по схеме, описанной вначале.

Но, как выяснилось впоследствии, далеко не все пептидные гормоны ведут себя с таким же уважением к эндокринологическим схемам, как окситоцин. Существует целая большая группа пептидных биорегуляторов, которые не секретируются никакими железами внутренней секреции, а образуются прямо в крови или в тех тканях и органах, где необходимо их действие. Разумеется, медицина не растерялась, обнаружив пептиды, не укладывающиеся в схему: она просто немедленно назвала такие пептиды кининами, или тканевыми гормонами, и совместно с биохимией принялась за выяснение того, откуда кинины берутся. И, надо сказать, картина открылась весьма впечатляющая.

В предыдущей главе уже говорилось об организме как о саморегулирующейся и самоуправляющейся системе, причем успешно функционирующей без всякой электроники. Возможно даже, что говорилось это с излишней патетикой. Но, честное слово, никакая патетика не кажется чрезмерной, когда начинаешь знакомиться все ближе и ближе с деталями устройства самой сложной в мире молекулярной машины, называемой организмом. Взять хотя бы сугубо частную проблему, интересующую нас в данный момент: происхождение кининов.

Начать следует, видимо, с сообщения достаточно тривиального: некоторые белки организма являются ферментами, веществами, способными резко ускорять те или иные биохимические реакции. К числу таких реакций относится и разрыв химических связей, сопровождаемый распадом молекул, на которые подействовал фермент данного типа. При этом процесс разрыва связи происходит в строго определенной последовательности: молекулы фермента и подлежащего распаду вещества объединяются в комплекс - избранная ферментом химическая связь разрывается - комплекс разрушается, и продукты распада отходят от молекулы фермента, которая снова готова к "отлову" следующей "жертвы". Таким образом, сравнение ферментов с "молекулярными хищниками" напрашивается само собой.

Однако в отличие от хищников-животных хищники-ферменты очень разборчивы (данный фермент обычно "ест" химическую связь только данного типа и у молекул данного класса) и чудовищно эффективны: некоторые из них способны разрывать сотни тысяч (!) молекул в секунду.

Ферменты-хищники составляют особый, довольно большой отряд ферментов вообще (ведь есть, например, и ферменты-строители), а поскольку названия ферментов, как правило, завершаются суффиксом " - аза", в биохимическом просторечии их так и зовут: азы. Часть названия перед суффиксом обычно связана с тем объектом, на который действует фермент, и один из английских научных журналов писал в шутку о биохимиках 30-х годов: "Если бы они не знали, что такое серная кислота, то, случайно пролив ее на стол, они сразу же назвали бы это вещество стол - азой".

Так вот, среди хищников - аз почетное место занимают пептидавы. Как уже ясно из названия, эти белки охотятся за себе подобными: они разрывают пептидные связи между аминокислотными остатками в последовательностях других белков. В результате образуются небольшие обрывки белковой цепи - пептиды, которые и выполняют роль кининов. Спрашивается, что же в описанном каннибальском процессе удивительного, захватывающего и достойного упомянутой выше патетики?

Ответ можно облечь в одно-единственное слово: надежность. Любой из нас, кому хоть когда-нибудь приходилось хоть что-нибудь организовывать - производственный процесс, покупку дефицитного товара или просто дружескую вечеринку, - знает, как сложно построить дело так, чтобы все задуманное было выполнено точно по плану, без сбоев. В начале, в середине или в последний момент - всегда найдется непредвиденное препятствие, которое нужно будет обойти, устранить или приспособиться к нему. А иначе легко оказаться в ситуации, запечатленной в знаменитом польском фильме "Гангстеры и филантропы", когда рассчитанное на пять ходов вперед блестящее ограбление срывается из-за того, что новый путепровод, торжественно принятый в эксплуатацию днем, той же ночью уже нуждается в ремонте...

В мире гормонов и кининов таких провалов не бывает: все участники операции по "вырезанию" кинина из молекулы белка (часто говорят: белка-предшественника) оказываются хорошо к ней подготовлены и находятся в нужные сроки на нужных местах.

Вот как, например, выглядит "жизненный цикл" ангиотензина, восьмичленного пептида, регулирующего уровень давления крови. В плазме крови находится синтезируемый где-то в недрах организма белок антиотензиноген, первые восемь остатков которого и составляют ангиотензин. До поры до времени с ангиотензиногеном не происходит ничего плохого: лишь трипсин, фермент довольно-таки неразборчивый, может отрезать от его молекулы первые четырнадцать аминокислот.

Но вот по какой-то причине давление крови упало. В ответ особые клетки в почках выбрасывают в кровяное русло фермент ренин. Этот "хищник" уже "запрограммирован" только на то, чтобы отщепить от ангиотензиногена (или от его четырнадцатичленного N-концевого фрагмента) начальный участок из десяти аминокислотных остатков - проангиотензии.

Проангиотензин сам по себе не проявляет биологической активности и более или менее спокойно доплывает с кровью до легких, где его атакует следующий фермент, имеющий несколько названий - кининаза II, пептидил-дипептидаза, ангиотензин-превращающий фермент, - который "отгрызает" у проангиотензина два последних С-концевых остатка.

С этого момента ангиотензин становится самим собой и начинает действовать: сокращает стенки сосудов, благодаря чему давление крови повышается и, добравшись с потоком крови до надпочечников, запускает еще один механизм повышения давления.

Правда, в надпочечники попадает уже не столько ангиотензин, сколько его семичленный "огрызок" без первой аминокислоты, потерянной по дороге в схватках с пептидазами. Этот фрагмент еще активен, но дальнейшее его уменьшение уничтожает активность, и вполне безвредные и бесполезные обломки ангиотензина разрываются различными пептидазами до уровня отдельных мономеров. При этом на всю операцию - от вступления в действие ренина до завершающего пиршества пептидаз - затрачивается всего несколько десятков секунд.

Так на практике реализуется основной принцип регуляции с помощью пептидных кининов: выделение желаемого вещества в желаемой точке в желаемое время. А если пример с ангиотензином не смог убедить кого-нибудь, что описанная четкая и надежная организация достойна всяческого восхищения, остается лишь посоветовать в следующий раз не проходить мимо ближайшей к дому большой стройки, а зайти на стройплощадку и четверть часа последить за организацией работы на ней, думается, после этого дальнейшие пояснения станут излишними.

Что же касается классификации пептидных биорегуляторов, то их разделение на две большие группы - гормоны и кинины - оказалось довольно удачным, и в медицине, например, такая классификация удерживается по сей день. В биохимии, где общий уровень описания более скрупулезен, те же, в сущности, группы получили более четкие границы: стали выделять секреторные (повторим в последний раз: то есть выделяемые железами внутренней секреции) и несекреторные пептиды, имея в виду, что последние обязаны своим происхождением существованию белков-предшественников. Эта стройная картина не смогла, однако, выдержать натиска новых открытий передовой пептидной мысли.

Прежде всего выяснилось, что пептиды-регуляторы выбрасываются в кровь не только железами внутренней секреции, но и другими, казалось бы, совершенно не приспособленными для этого органами: скажем, сердцем (этот пример попал даже в еженедельник "За рубежом"). А с другой стороны, многие классические секреторные пептиды, и среди них тот же окситоцин, обладают, как оказалось, своими белками-предшественниками (предшественники окситоцина сосредоточены в гипоталамусе) и, следовательно, являются не такими уж секреторными...

Короче, в научной системе раскладывания природных пептидов по полочкам вновь наступил полный хаос, и, как уже говорилось, пожалуй, ни один отвечающий за свои слова специалист не возьмется сейчас утверждать, что такой-то пептид принадлежит именно к данному классу, а не к другому.

Однако, несмотря на все развитие науки, жить как-то надо, и исследовать пептидные биорегуляторы тоже надо. Поэтому, пока глубокие теоретики от терминологии ведут свои высокоученые споры, практики пептидного дела негласно договорились до вынесения окончательного терминологического вердикта разделять пептиды по их биологическим свойствам или, точнее, по действию на различные системы организма: сердечно-сосудистую, желудочно-кишечную, нервную и прочие. Конечно, такая классификация тоже неоднозначна: бывают пептиды, которые обладают специфической активностью в нескольких системах сразу. Но с этим неудобством приходится смиряться, если хочешь идти вперед. А нас впереди как раз и ждет рассказ о некоторых наиболее известных и интересных группах пептидов.