Давайте подражать природе

Существует старинный французский рассказ о веселом соревновании на сельской ярмарке. Заезжий актер на радость собравшимся искусно имитировал визг поросенка. Но один крестьянин задумал перехитрить актера: он сунул в мешок живого поросенка, спрятал его под куртку и вызвал актера на состязание. Крестьянин раскрывал рот, а между тем щипал поросенка, и тот пронзительно визжал. Но слушатели единодушно решили почему-то, что актер лучше подражает поросенку, чем крестьянин, и самозванец удалился несолоно хлебавши.

Мораль этой истории трактуется обычно в чисто эстетическом смысле: для настоящего искусства важно не копирование реальности, а создание правдоподобия. Нам однако, она понадобилась для совершенно иной цели: для напоминания о том, что многие лекарства вынуждены "исполнять обязанности" природных биорегуляторов организма и, следовательно, до известной степени имитировать их действие. Но, естественно, никто лучше уже существующих в организме биорегуляторов не сможет разобраться в чрезвычайно запутанных биохимических молекулярных механизмах. Так, может быть, именно они-то и будут самыми идеальными лекарствами?

Что и говорить, мысль интересная, интересная и чрезвычайно заманчивая. Настолько заманчивая, что в последние годы весь огромный корабль международного драг-дизайна медленно, но неотвратимо сворачивает как раз на этот путь. Медленно - потому что поворот в таком направлении требует решительного отказа от прежнего "внешнего" подхода к биохимическим системам организма и замены его подробным изучением деталей устройства этих систем. Но неотвратимо - и поэтому обращение к природным биорегуляторам как к прототипам возможных лекарств вполне можно считать "тихой революцией" в современном драг-дизайна

Однако при осуществлении подобной революции неплохо бы поинтересоваться, а какими же, собственно, биорегуляторами располагает организм? Скажем сразу, что полного ответа на этот вопрос (по крайней мере, в отношении человеческого организма) сегодня ожидать не приходится: бурное развитие биохимических исследований выражается, в частности, в лавинообразном росте сообщений об открытиях все новых и новых биорегуляторов. Но существующие в организме классы биорегуляторов можно, пожалуй, считать установившимися.

Каждый из таких классов заслуживает, вообще говоря, отдельных поэм в прозе, сравнимых с классическим гоголевским образцом если не значимостью, то объемом. Уже одни только названия биорегуляторов звучат величественной музыкой (разумеется, лишь для просвещенного уха): пептиды, стероиды, белки, витамины, адреналин, ацетилхолин... Список можно было бы продолжить, но сейчас нас интересуют не различия, а общие черты природных биорегуляторов. А они, как нам кажется, весьма и весьма привлекательны для предполагаемых моделей лекарственных средств.

Прежде всего действие природных биорегуляторов высокоспецифично. В переводе с научного на обыкновенный язык это означает, что биорегуляторы организма воздействуют на работу только вполне определенных звеньев биохимических механизмов, например контролируют только превращение вещества А в вещество Б и больше ни во что не вмешиваются. Это очень ценное качество, особенно если вспомнить, что механизм действия многих широко применяемых лекарств (к примеру, того же аспирина) так до конца и не выяснен: более того, почти всегда лекарство, "исправляя" функционирование одного участка биохимической системы, "ухудшает" функционирование другого участка.

Функционирование участков

Хорошо, если в целом эффект действия лекарства на организм оказывается положительным, как у подавляющего большинства препаратов. А если нет? Невозможно забыть трагедию, связанную с появлением в конце шестидесятых годов на прилавках аптек Западной Европы (в основном ФРГ) нового препарата - талидомида: после применения этого средства, рекомендованного врачами женщинам во время беременности, у некоторых матерей дети рождались уродами - без рук, без ног, парализованными...

Ведь и врачи и биохимики имеют пока чрезвычайно смутное представление о том, как и почему клетки эмбриона приобретают специализацию при формировании различных органов и систем новорожденного. А сколько еще таких "белых пятен" на картах современной молекулярной и клеточной биологии? Поэтому, строго говоря, всякий новый лекарственный препарат рискует оказаться вторым талидомидом, пусть даже и с менее драматической судьбой. Всякий - но не высокоспецифичный природный биорегулятор.

Еще одним несомненным достоинством природных биорегуляторов является то, что для нормальной работы организма их требуется совсем немного - в смысле количества вещества, а не разнообразия. Действительно, в таблетке аспирина - полграмма препарата, разовая доза антибиотиков - тысячные доли грамма. А типичные дозы естественных биорегуляторов миллионные доли грамма на килограмм веса организма, а то и меньше! Иными словами, небольшая пробирка такого вещества в принципе способна удовлетворить месячную потребность города средних размеров.

То обстоятельство, что значения концентраций, обеспечивающих нормальную реакцию организма (их еще называют физиологическими концентрациями), для природных биорегуляторов очень низки, связано в первую очередь все с той же специфичностью действия, способностью этих веществ безошибочно "определить" свое место и роль в общей системе организма. Точно таким же образом, если верить А. Дюма, четверо мушкетеров, будучи умелыми стрелками, отстояли бастион Сен-Жерве, выпустив всего несколько метких зарядов, между тем как массовый, но не прицельный огонь превосходящего по численности противника не нанес им никакого вреда. А природные биорегуляторы как раз и отличаются особой "меткостью стрельбы", так что "экономия боеприпасов" достигается фантастическая.

Правда, здесь вполне уместным будет следующее возражение: да, когда биохимическая система находится в норме, физиологические концентрации биорегуляторов вместе их действия весьма малы. Но именно в месте их действия. Если же попытаться использовать природные регулирующие агенты в качестве лекарств, придется каким-то образом вводить их в организм извне и при этом часть вещества не дойдет до места назначения, а распадется в процессе доставки, как происходит со всеми лекарствами (чем обусловлен такой распад - вопрос отдельный, и он будет отдельно обсуждаться в следующей главе). Так вот, не уничтожит ли это обстоятельство все преимущества, обусловленные малостью физиологических концентраций природных биорегуляторов?

И более того: ведь превращения лекарственного вещества, как и всякого иного регулятора, продолжаются в организме непрерывно. А как быть с продуктами превращений? Ведь это, вообще говоря, уже новые химические соединения, которые могут обладать вовсе нежелательным биологическим эффектом...

Приведенные соображения, как легко понять, далеко не новы: они хорошо знакомы любому конструктору лекарств. Однако если за образец лекарства принять природный биорегулятор, то справиться с проблемой превращений его молекулы (по-научному говорят - с проблемой метаболизма) оказывается даже проще, чем в случае "обычного" лекарства, и в этом еще одно преимущество подражания природе.

Действительно, метаболизм природного биорегулятора происходит гораздо интенсивнее в сравнении с распадом других "неизвестных" организму веществ. Это отрицательное качество с точки зрения удобства введения биорегулятора в организм, но отрицательный эффект здесь все равно не слишком ограничивает возможности применения нового лекарственного средства: в худшем случае нужную биологическую реакцию будут вызывать доли миллиграмма (вместо граммов) препарата.

Зато с точки зрения борьбы с "осколками" уже отработавшей молекулы биорегулятора (продуктами метаболизма) использование природных, издавна присущих организму веществ может только приветствоваться, ибо за тысячелетия эволюции организм прекрасно научился с ними бороться. А это означает на языке медицины, что продукты распада природных биологических молекул не токсичны - опять-таки очень ценное свойство для лекарственного средства.

Таким образом, идея применения в качестве лекарственных средств веществ, которые сами по себе являются регуляторами сложных молекулярных процессов в организме (или хотя бы химических соединений, близких им по структуре), оказывается даже после традиционного "первого взгляда" очень и очень соблазнительной.

Сегодня уже существуют целые серии препаратов, специально сконструированных в подражание структуре таких природных биорегуляторов, как ацетилхолин (так называемые холиномиметики), стероиды (вспомните кортизон, преднизолон и тому подобные лекарства), и некоторых других. В числе этих других находятся и пептидные препараты, например, уже упоминавшийся инсулин, представляющий собой, по существу, единственное эффективное средство борьбы с тяжелыми формами диабета. Но, к сожалению, ассортимент таких лекарств еще далеко не соответствует ни потребностям медицины, ни даже возможностям, имеющимся в распоряжении современного драг-дизайна. А между тем возможности эти велики, и рассказ о том, каким образом они используются для конструирования химических соединений по образцу природных биорегуляторов, так сказать, репортаж с места события, был бы, несомненно, довольно интересным.

Выбор именно пептидов как объектов рассказа обусловлен, как легко понять, личными научными интересами автора, но не только ими. Пептиды в самом деле обладают настолько удивительными свойствами, выделяющими их из прочих биорегуляторов, что некоторые энтузиасты всерьез уверяют: пептидам суждено стать лекарствами будущего. Сейчас еще трудно сказать, правы ли они, однако доводы энтузиастов уже настолько убедительны, что вполне оправдывают наше намерение спуститься с тех высот "птичьего полета", с которых мы рассматривали биохимическую систему организма в настоящей главе, и поближе присмотреться к ее чрезвычайно важным элементам - молекулам пептидных биорегуляторов,