Дизайнеры молекул

С точки зрения науки, совпадающей, впрочем, в данном случае с обычным здравым смыслом, управление любой системой можно осуществлять одним из двух методов: либо "извне", либо "изнутри". Первый метод заключается в последовательном изучении результатов воздействия на систему различных факторов и отборе тех, которые приводят к желаемому эффекту. Именно этот подход запечатлен, например, в классической формуле насчет кнута и пряника. Таким же образом, по-видимому, была создана известная фраза о том, что если лошадь щелкнуть по носу, она махнет хвостом.

Второй метод, наоборот, основывается на предварительном тщательном исследовании внутреннего устройства системы и применении не любого фактора, а по возможности того, который нужен, и не вообще к системе, а к нескольким ее частям, наиболее важным для желаемого эффекта. Здесь в качестве примеров можно, пожалуй, приводить всю историю механики, начиная хотя бы с анкерного регулятора часового механизма, усовершенствованного, между прочим, бессмертным французским драматургом П. Бомарше, или историю дипломатии начиная с Талейрана и Венского конгресса 1815 года.

Древний метод лечения

Совершенно очевидно, что в конечном итоге второй метод оказывается намного предпочтительнее: и экономней, и эффективней. Тем более, если дело приходится иметь с такой сложной системой, как организм, где порой достаточно чуть-чуть передозировать, скажем, порцию лекарств типа дигиталиса, и о последствиях будет судить уже патологоанатом. И все же, несмотря даже на гиппократовскую заповедь "не повреди", до сих пор медицина вообще и химиотерапия в частности вынуждены придерживаться метода "внешнего" воздействия. И опять-таки понятно, почему: дело именно в сложности биохимического устройства организма, разбираться в котором по-настоящему биохимия начала лишь в нашем веке.

Однако медики древности не могли, разумеется, ждать или даже предвидеть появления и развития биохимии, а лечить больных надо было уже тогда. И вот наряду с экзотическими лечебными процедурами вроде магических заклинаний для изгнания духа болезни или очищения огнем стали применяться лечебные травы, порошки из толченых слоновых бивней, сушеные змеи, да мало ли что еще - и все это для внутреннего употребления. Шаманы, колдуны, дервиши и просто шарлатаны - словом, предшественники современных врачей, - не знали, конечно, о том, что в этих "препаратах" содержатся какие-то особые вещества, приводящие систему взаимоотношений биологических молекул организма к норме. Нет, они просто пользовались опытом проб и ошибок предыдущих поколений, который подсказывал, что человек, пожевавший корень женьшеня, черпает откуда-то новые жизненные силы, а напившийся сока маковых зерен становится менее чувствительным к боли; с другой стороны, попадание в пищу значительного количества, скажем, спорыньи почти всегда заканчивается весьма печально.

Первые шаги к выделению особых лекарственных веществ из природных источников были сделаны, по всей вероятности, еще до появления алхимиков. Всевозможные отвары, вытяжки, настойки, мази и прочие лекарственные средства, приготовленные по рецептам врачей античности, имели уже куда большую концентрацию биологически активных веществ, чем исходные травы, или цветы шиповника, или клыки носорога. Да и производство ядов начало совершенствоваться - вспомним для примера чашу цикуты, которая была последней чашей в жизни Сократа. Раз начавшись, этот процесс отбрасывания лишних элементов и вычленения агентов, необходимых для действия на организм, уже не останавливался и продолжается, по сути, до сих пор.

Конечно, методы выделения биологически активных веществ теперь благодаря колоссальным успехам органической и особенно биоорганической химии изменились совершенно неузнаваемо даже для наиболее передового древнегреческого фармацевта или парижского алхимика. Нынешние "охотники за лекарствами" способны безошибочно найти среди тысяч различных типов химических соединений исходного продукта те единицы, которые отвечают за биологический эффект, и получить их в абсолютно чистом виде.

Точнее, наоборот - сначала выделить соединение, а потом проверить, что именно оно производит данное биологическое действие. При этом в распоряжении современного исследователя находятся электрофорез, масс-спектрометрия, жидкостная хроматография и еще множество других способов извлечения и идентификации химических соединений, о которых не слыхивали не только алхимики, но и куда как более образованные старшеклассники двадцатого столетия. Тем не менее сам принцип: взять природное сырье и выяснить, что дает основание считать его лекарством, - уцелел со времен седой старины; более того, среди специалистов в области медицинской химии особым шиком считается ссылка на какую-нибудь древнюю рукопись, где впервые было описано лечебное действие растения, из которого теперь выделено химически чистое вещество с аналогичным биологическим эффектом.

Новая эра в исследовании лекарств началась лишь тогда, когда в арсенале медицины насчитывалось уже по крайней мере несколько десятков химических соединений, которые можно было считать лекарствами. С той поры - примерно лет пять-десять назад поиск новых биологически активных агентов существенно видоизменился, а сравнительно недавно получил звучное, в духе времени, название - драг-дизайн.

Английское слово "дизайн" прочно прижилось в русском языке, но почему-то только в одном довольно узком значении, которое точнее всего соответствует, наверное, слову "украшательство". По-русски говорят о дизайнерах одежды, мебели; о дизайне, скажем, цветовой гаммы жилых или служебных помещений; реже - о промышленном дизайне как о конструировании предметов, окружающих человека в его жизни и деятельности, но опять-таки о конструировании с учетом в первую очередь требований эстетики. Между тем этот термин переводится как "конструирование, проектирование" в самом широком смысле, а выражение "драг-дизайн" - как "конструирование (или проектирование) лекарств" (по-английски "драг" - лекарство).

В основе драг-дизайна лежит химический синтез все новых и новых соединений, похожих на уже известные биологически активные, то есть создание аналогов существующих лекарственных препаратов и проверка их эффективности. Коль скоро мы уже знаем подробную химическую формулу лекарства, а методы синтеза позволяют проводить с исходной молекулой всевозможные модификации, сразу появляется соблазн выяснить: а что будет, если добавить в молекулярную цепочку, например, еще один атом углерода? Или вот этот водород заменить на аминогруппу NH₂? Или вместо метильной группы (СН₃) вставить атом хлора? Что при этом произойдет с активностью соединения, с его воздействием на организм - уменьшится биологический эффект, или увеличится, или изменит свой характер?

Вот такой процесс отбора наиболее подходящих молекул (его еще называют скринингом, от английского глагола "просеивать") является в настоящее время чуть ли не самым распространенным способом поиска новых лекарственных средств, причем он приводит, как правило, к появлению рядов веществ, сходных между собой как по химической структуре, так и по биологическим свойствам. Возьмем, например, снотворные из ряда барбитуратов: фенобарбитал отличается от барбитала только заменой группы СН₂-СН₃ на фенольное кольцо C₆H₅, a в печально известном из-за трагической кончины Мерилин Монро нембутале та же комбинация атомов заменена на другую: СН₃-СН- (СН₂)₂-СН₃. Вся же остальная довольно громоздкая часть молекулы барбитала остается неизменной: ее модификации добавляют к снотворному действию молекулы еще и иные свойства.

Но все-таки сам по себе скрининг нельзя считать настоящим драг-дизайном, поскольку элементов собственно конструирования или проектирования, то есть стремления к определенной цели, в нем практически нет: по сути дела, он представляет собой попросту случайный перебор возможных комбинаций атомов в молекуле. Поэтому и процент удачных результатов скрининга весьма и весьма невысок: в среднем на тысячи, а то и десятки тысяч синтезированных соединений лекарственным препаратом становится одно-два.

Так что стандартный пример трудолюбия - работа немецкого фармаколога П. Эрлиха, создавшего в начале века знаменитый сальварсан, препарат 606, по числу испытанных веществ в процессе поиска, - оказывается немного устаревшим: в наши дни шестьсот веществ, прошедших сито скрининга и не задержавшихся в нем, - это порой еще только начало очень долгого пути к новому лекарству. Разумеется, такое положение не может устраивать ни изобретателей лекарственных средств, ни их производителей, ни, наконец, их потребителей - и, вполне естественно, любой шаг в сторону настоящего дизайна, направленного поиска молекул с заданной биологической активностью вызывает всеобщее одобрение.

(Впрочем, не стоит преувеличивать, изображая путь осознания идеи необходимости драг-дизайна научными работниками исключительно в розовых тонах. Увы, все еще есть такие ученые, которые как могут сопротивляются внедрению направленного поиска лекарственных средств - конечно, на деле, а не на словах, - просто, Из-за инстинктивной неприязни ко всему, что выходит за рамки раз навсегда затверженных ими когда-то представлений.)

Настоящий драг-дизайн состоит прежде всего из весьма тщательного анализа взаимосвязи между строением молекулы химического вещества и его биологической активностью. Делается это так: берется ряд однородных химических соединений, производится проверка их предполагаемой биологической активности, а затем начинаются поиски каких-либо закономерностей. Это не оговорка и не стилистическая небрежность: отыскиваются именно какие-либо, то есть любые возможные связи между атомной структурой молекулы и уровнем ее активности, поскольку заранее неизвестно, что же окажется наиболее важным.

Может выясниться, например, что для проявления активности в молекуле обязательно должны содержаться три аминогруппы и одно фенольное кольцо. Или что длина молекулярной цепочки, связывающей вторую аминогруппу и гидроксил (группировка ОН), не может превышать трех звеньев. Или вдруг обнаружится зависимость между активностью и объемом функциональной группы, стоящей в девятом положении молекулы, и так далее и тому подобное.

После этого на любом подходящем клочке бумаги (в целях беллетризации пусть это будет салфетка из институтской столовой) рисуется структурная формула соединения того же ряда, в которой по возможности учтены все найденные закономерности строения, приводящие к повышению активности: Ну а потом (в идеальном варианте) соединение синтезируется, испытывается и становится чемпионом в своем классе биологической активности.

Конечно, на самом деле все обстоит далеко не так просто и легко. Прежде всего сам процесс поиска закономерностей молекулярного строения отнюдь не сводится к меланхолическому поскребыванию в затылке, как можно было бы подумать на основании предыдущих абзацев. Подобные закономерности отыскиваются только с помощью довольно сложных математических алгоритмов, Реализуемых на электронно-вычислительных машинах, что делает чуть ли не центральными фигурами драг-дизайна математиков.

Кроме того, возле драг-дизайнеров, даже обладающих очень хорошей репутацией, вовсе не толпятся синтетики, сгорающие от желания получить заветную салфетку с формулой. Наоборот, зачастую дизайнер месяцами уговаривает взяться за синтез "своего" соединения и успеха добивается далеко не всегда. И, само собой разумеется, стопроцентной гарантии того, что предсказанная молекула проявит нужный тип активности, никакой дизайнер дать не в состоянии.

Но как бы там ни было, мало-помалу к настоящему времени драг-дизайн завоевал во всем мире устойчивое положение вполне респектабельного научного направления, причем, что самое существенное, очень важного для практики поиска новых лекарств. Очевидно ведь, что, если для достижения желаемого результата, вместо тысяч аналогов молекул достаточно синтезировать лишь десятки, эффективность всего процесса поиска в целом резко повышается.

За примерами не придется далеко ходить: одним из основных отечественных центров драг-дизайна является Институт органического синтеза Академии наук Латвийской ССР, где работают не только квалифицированные дизайнеры-математики, возглавляемые известными специалистами А. Розенблитом и В. Голендером, но и многие химики, активно участвующие в процессе конструирования биологически активных веществ. При этом драг-дизайн не просто существует как очередная позиция в ежегодном отчете института, а работает, дает определенные результаты.

Вот характерная ситуация: коллектив, возглавляемый членом-корреспондентом АН Латвийской ССР профессором Э. Лукевицем, исследует биологические эффекты так называемых кремнийорганических соединений, и во всемирном списке групп кремнийоргаников он, без сомнения, значится в числе лидирующих.

Среди объектов, интересовавших Э. Лукевица, были алкиламиносиланы - молекулы сравнительно сложной структуры, допускающей различные вставки и замены в семи положениях, но обязательно содержащей атомы кремния и азота; некоторые из этих соединений обладали противогрибковым и антимикробным действием. Анализ связи структуры молекулы и ее активности, проведенный с помощью мощных математических методов драг-дизайна, установил, что активность соединений должна повышаться, если в молекуле будет от -8 до 13 углеродных атомов; если в цепи между атомами кремния и азота будет три звена типа СН₂ и если будет выполняться еще одно специфическое условие.

С учетом этих закономерностей было синтезировано девять новых потенциально активных соединений, и семь из них действительно оказались высокоактивными - результат очень хороший даже для самых лучших образцов драг-дизайна. Остается лишь добавить, что приведенному примеру уже десять лет и с тех пор методы драг-дизайна, развиваемые в институте по инициативе его основателя академика АН Латвийской ССР С. Гиллерa, продолжают совершенствоваться. А теперь самое время передохнуть и порадоваться успехам современной науки. Шутка сказать, за каких-то сколько веков поиск новых лекарств - драг-дизайн - проделал огромный путь от способов высушивания змей до молекулярного уровня. И единственное облачко на безмятежном горизонте уже возникающего научного благополучия - это сознание того факта, что и молекулярный дизайн (по крайней мере, в описанном варианте) пользуется, по существу, все тем же давнишним принципом: "щелкни по носу - махнет хвостом". Ибо нет качественного различия в том, наблюдаем мы за реакцией организма на кусочки недожаренной кобры или на кропотливо отобранные химические соединения, - в любом случае мы остаемся в рамках "внешнего" подхода, не интересующегося, вообще говоря, способами саморегуляции организма. А между тем как раз на этом пути ждут наиболее интересные перспективы.