Глава 29. Противопротозойные средства

1. Противомалярийные средства

Малярия - инфекционное заболевание, возбудителями которого являются особого вида простейшие - плазмодии малярии.

В настоящее время малярия наиболее широко распространена главным образом в ряде стран Азии, Африки, Южной Америки. В странах Европы и Северней Америки благодаря проведению соответствующих профилактических мер заболеваемость малярией стала незначительной. В СССР малярия практически ликвидирована. Отдельные случаи малярии встречаются лишь в некоторых южных районах нашей страны.

Для химиотерапии и химиопрофилактики малярии используются противомалярийные средства - вещества, оказывающие губительное действие на возбудителей малярии в разных стадиях их развития. Рациональное применение противомалярийных средств основывается на некоторых особенностях развития возбудителей малярии в организме человека.

В зависимости от вида плазмодия различают три формы малярии: 1) трехдневную (возбудители - Plasmodium vivax и Plasmodium ovale); 2) четырехдневную (возбудитель - Plasmodium malariae); 3) тропическую (возбудитель - Plasmodium falciparum).

Основным клиническим проявлением малярии при всех формах служат острые приступы лихорадки, сопровождающейся ознобом, головной болью, болями в мышцах. По мере развития болезни увеличиваются печень и селезенка, изменяется картина крови (анемия, лейкопения). В некоторых случаях при малярии возможно развитие малярийной комы - тяжелого состояния с потерей сознания, судорогами, понижением рефлексов.

Распространение малярии от больного человека к здоровому происходит с участием комара вида Anopheles. При укусе комаром больного малярией в организм комара попадают плазмодии малярии, которые проходят в теле комара половой цикл развития, завершающийся образованием так называемых спорозоитов.

При укусе таким зараженным комаром здорового человека спорозоиты попадают в его кровяное русло и дают начало бесполому циклу развития плазмодиев малярии. Он протекает следующим образом (рис. 31). Спорозоиты из кровяного русла человека быстро проникают в клетки печени, где превращаются в так называемые преэритроцитарные формы плазмодиев. В клетках печени преэритроцитарные формы размножаются и образуют молодые формы плазмодиев - мерозоиты, которые из печени попадают в кровь и внедряются в эритроциты, развиваясь в них в эритроцитарные формы плазмодиев. Преэритроцитарные формы плазмодиев трех- и четырехдневной малярии, кроме того, частично снова проникают в клетки печени, где дают начало параэритроцитарным формам плазмодиев. Возбудители тропической малярии такой способностью не обладают, т. е. повторно не проникают в клетки печени и не образуют параэритроцитарные формы.

Рис. 31. Схема развития малярийного плазмодия в организме человека

Эритроцитарные формы по мер развития делятся на мерозоиты и через определенный срок (через 48 ч при трехдневной, через 72 ч при четырехдневной и через 24-48 ч при тропической малярии) покидают эритроциты, разрушая их. Часть эритроцитарных форм вновь внедряется в эритроциты, повторяя очередной эритроцитарный цикл развития, другая часть превращается в половые формы плазмодиев - гаметы, В случае попадания гамет с кровью больного в организм комара в теле его они проходят половой цикл развития, заканчивающийся образованием спорозоитов.

Таким образом, в организме человека возбудители малярии могут находиться в следующих формах: 1) спорозоиты; 2) преэритроцитарные формы; 3) эритроцитарные формы; 4) параэритроцитарные формы (имеются только при трех- и четырехдневной малярии и отсутствуют при тропической); 5) гаметы.

Роль этих форм возбудителей в развитии и распространении малярии неодинакова (табл. 20).

Таблица 20. Стадии развития малярийных плазмодиев и их роль в течении и распространении малярии

Для рационального применения противомалярийных средств прежде всего необходимо учитывать основную направленность их действия на различные стадии развития плазмодиев (рис. 32).

Рис. 32. Спектры действия основных противомалярийных средств

Противомалярийные препараты могут быть использованы при малярии для следующих целей: 1) лечение болезни; 2) предупреждение рецидивов болезни; 3) общественная химиопрофилактика; 4) индивидуальная химиопрофилактика.

Под лечением малярии подразумевают применение препаратов для купирования и предупреждения приступов лихорадки или малярийной комы. Поскольку эти проявления болезни связаны с наличием эритроцитарных форм плазмодиев (см. табл. 20), для лечения малярии применяют средства, действующие на эритроцитарные формы, а именно хингамин, хлоридин, акрихин, хинин.

Для предупреждения рецидивов трех- и четырехдневной малярии применяют примахин, действующий на параэритроцитарные формы плазмодиев.

Общественная химиопрофилактика заключается в предотвращении передачи малярии от больного человека здоровому путем воздействия на гаметы. Для этого применяют примахин или хлоридин. Общественную химиопрофилактику проводят одновременно с лечением приступов малярии.

Целью индивидуальной (личной) химиопрофилактики является предупреждение развития малярии у лиц, временно или постоянно проживающих в очагах этого заболевания. Индивидуальная химиопрофилактика проводится препаратами, действующими на преэритроцитарные (хлоридин) или эритроцитарные (хингамин, акрихин, хлоридин) формы плазмодиев. В конце курса индивидуальной химиопрофилактики рекомендуется назначать курс примахина.

Показания к применению отдельных противомалярийных препаратов приведены в табл. 21.

Таблица 21. Показания к применению противомалярийных средств

Хинин был первым противомалярийным препаратом, внедренным в медицинскую практику. Он представляет собой алкалоид коры хинного дерева, произрастающего в Южной Америке. Хинин действует преимущественно на эритроцитарные формы плазмодиев и эффективен для лечения и индивидуальной химиопрофилактики малярии. Помимо противомалярийных свойств, хинин обладает жаропонижающими свойствами, уменьшает возбудимость сердечной мышцы и стимулирует гладкую мускулатуру матки.

Хинин весьма токсичен для человека и вызывает очень серьезные побочные явления: снижение слуха и зрения, угнетение деятельности сердечно-сосудистой системы и др.

Хлоридин эффективен в отношении преэритроцитарных, эритроцитарных форм и гамет, поэтому он может применяться для лечения, а также для индивидуальной и общественной химиопрофилактики малярии.

Кроме того, хлоридин оказался эффективным в отношении токсоплазм - простейших, являющихся возбудителями токсоплазмоза. В связи с этим хлоридин (в сочетании с сульфаниламидными препаратами) используется для химиотерапии данного заболевания.

Побочное действие хлоридина проявляется диспепсическими расстройствами, головными болями, головокружением, болями в области сердца. Хлоридин является антагонистом фолиевой кислоты и может вызывать признаки недостаточности этого витамина (мегалобластическая анемия, лейкопения). Хлоридин обладает тератогенными свойствами, в связи с чем его нельзя назначать в I триместре беременности.

Хингамин (делагил, хлорохин, резохин) действует на эритроцитарные формы всех видов плазмодиев и применяется для лечения и индивидуальной химиопрофилактики малярии. Действие препарата развивается очень быстро. При приступах малярии для получения лечебного эффекта достаточно применять препарат внутрь в течение 3 дней. При малярийной коме препарат вводят в вену.

К хингамину чувствительны также дизентерийные амебы, в связи с чем его используют при амебиазе.

Весьма широкое применение хингамин нашел при терапии ревматизма, инфекционного неспецифического полиартрита и коллагенозов (системная красная волчанка, склеродермия и др.). Эффективность хингамина при этих заболеваниях связывают с влиянием препарата на состояние соединительной ткани и иммунные процессы. При коллагенозах препарат назначают длительными курсами (по 3-6-12 мес и более).

Хингамин отличается малой токсичностью. Побочное действие препарата развивается обычно лишь при длительном его применении и проявляется головными болями, диспепсическими расстройствами, уменьшением массы тела, поседением волос, дерматитами, повышением чувствительности кожи к солнечным лучам. Кроме того, возможны нарушения со стороны органа зрения: снижение остроты зрения, мелькание в глазах и т. п. В связи с этим при длительной терапии хингамином больным рекомендуется систематически проходить обследование у окулиста.

Акрихин действует в основном на эритроцитарные формы плазмодиев и эффективен также в отношении ряда других простейших (лямблии, лейшмании).

При применении акрихина кожные покровы и слизистые оболочки, за исключением склеры глаз, окрашиваются в желтый цвет. Это окрашивание в принципе безвредно для организма и проходит после отмены препарата. Наиболее серьезным проявлением побочного действия акрихина служат расстройства со стороны ЦНС, протекающие в виде "акрихинового опьянения" (двигательное и речевое возбуждение, потеря ориентировки) или "акрихинового психоза" (галлюцинации, возбуждение, немотивированные поступки). Поэтому в настоящее время акрихин применяют относительно редко.

Примахин действует на параэритроцитарные формы плазмодиев и на гаметы. Применяют примахин для предупреждения рецидивов трех- и четырехдневной малярии и для общественной химиопрофилактики данного заболевания (см. табл. 21).

Побочное действие препарата проявляется в основном диспепсическими расстройствами, болями в области сердца, метгемоглобинемией. У некоторых жителей ряда регионов (например, в Закавказье, странах Средиземноморья и др.) встречается идиосинкразия к примахину. У таких лиц он вызывает гемолиз эритроцитов и связанную с этим гемолитическую анемию.

Препараты

Хлоридин, Chloridinum - белый порошок, практически нерастворимый в воде.

Назначают внутрь для лечения малярии по 0,1-0,15 г 2-3 раза в день в течение 3 дней. Для индивидуальной химиопрофилактики назначают по 0,025 г 1 раз в день в течение всего малярийного сезона.

Формы выпуска: порошок; таблетки по 0,005 и 0,01 г.

Хранение: список Б; в защищенном от света месте.

Хингамин, Chingaminum - белый или кремоватый порошок, горького вкуса, легко растворимый в воде.

Для лечения малярии назначают внутрь: в 1-й день 1,5 г в 2 приема, на 2-й и 3-й день по 0,5 г 1 раз в день. В тяжелых случаях препарат применяют в виде 5% раствора по 10 мл внутримышечно или внутривенно. При коллагенозах назначают внутрь по 0,25 - 0,5 г в день.

Формы выпуска: порошок; таблетки по 0,25 г; ампулы по 5 мл 5% раствора.

Хранение: список Б; в защищенном от света месте.

Акрихин, Acrichinum - желтый порошок, горького вкуса, растворимый в воде.

Для лечения малярии применяется внутрь в течение 4-5 дней, в 1-й день по 0,3 г 2 раза в день, в последующие дни по 0,3 г 1 раз в день.

Высшие дозы (для взрослых): разовая 0,3 г, суточная 0,6 г.

Формы выпуска: порошок; таблетки по 0,1 и 0,05 г.

Хранение: список Б; в защищенном от света месте.

Примахин, Primachinum - порошок ярко-желтого цвета, горького вкуса, растворимый в воде.

Назначают внутрь по 0,009 г 3 раза в день в течение 2 нед.

Форма выпуска: таблетки по 0,003 и 0,009 г.

Хранение: список Б; в сухом, защищенном от света месте.