Глава 26. Средства для химиотерапии злокачественных опухолей

Опухоли (новообразования, бластомы, неоплазмы) — это местное избыточное разрастание тканей вследствие усиленного размножения клеток на ограниченном участке организма. Рост опухоли осуществляется за счет размножения клеток самой опухоли. Новообразованная ткань отличается по своему строению, функциям и характеру обмена от нормальной ткани, из которой она произошла, хотя и имеет с ней известное сходство. Чем более злокачественна опухоль, тем меньше она напоминает нормальную ткань. Одной из опасных особенностей опухолей является способность к безграничному росту. Опухоли могут достигать огромных размеров, прорастают окружающие ткани, сдавливают соседние органы, нарушая их функции.

Для того чтобы начался процесс опухолевого роста, необходимым этапом является превращение нормальной ткани в опухолевую (образование опухолевого зачатка). Считается возможным развитие опухоли из одной опухолевой клетки. Рост опухоли продолжается до тех пор, пока она не становится причиной смерти человека или животного, в организме которых она развилась.

Рост опухоли происходит наиболее интенсивно по периферии. В центре ее из-за недостаточности кровоснабжения образуется некроз. В процессе роста клетки опухоли прорастают кровеносные и лимфатические сосуды и, отрываясь, переносятся с кровью или лимфой в другие области организма, где становятся источником развития новой опухоли. Этот процесс носит название метастазирования. Опухоль, образовавшаяся в результате переноса клеток, называется метастатической (метастаз).

Злокачественные опухоли разделяются на раки и саркомы. Рак — это злокачественная опухоль, происходящая из эпителиальной ткани, саркома — злокачественная опухоль из соединительной ткани.

Опухоли в настоящее время рассматриваются как заболевание всего организма, и процесс образования опухоли называют опухолевой болезнью.

Этиология неоплазм до настоящего времени является невыясненной. Большую роль в возникновении опухолей играет нарушение обмена нуклеиновых кислот. Чаще опухоли развиваются у человека во второй половине его жизни.

Злокачественные новообразования относятся к числу распространенных заболеваний, поэтому борьба с ними представляет одну из наиболее актуальных задач современной медицины.

Большую группу заболеваний крови составляют лейкемии (лейкозы или белокровие). Лейкоз — это системное заболевание кроветворного аппарата, при котором происходит диффузное разрастание кровотворной ткани, продуцирующей белые кровяные тельца. Для них характерно увеличение общего числа лейкоцитов и появление в периферической крови везрелых форм лейкоцитов. В зависимости от того, за счет каких форм увеличивается общее число лейкоцитов, различают несколько форм лейкемий. При миелоидной лейкемии преобладают нейтрофильные миелоциты, общее число лейкоцитов достигает 200 000 — 600 000 в 1 мм3, селезенка резко увеличена. При лимфоидной лейкемии в крови определяется высокое содержание лимфоцитов (90—99%).

Накапливающиеся экспериментальные данные позволяют рассматривать лейкозы в настоящее время как одну из форм злокачественного новообразования.

К числу заболеваний крови, имеющих опухолевую природу, относится также лимфогранулематоз, для клинической картины которого характерно множественное увеличение лимфатических узлов, лихорадка, увеличение печени и селезенки. В крови определяется лимфопения и эозинофилия на фоне небольшого лейкоцитоза.

Во многих странах мира проводится интенсивная работа по созданию химиотерапевтических средств, способных тормозить рост злокачественаых опухолей. В СССР также разрабатываются методы лекарственного лечения опухолей. В настоящее время медицина располагает небольшим числом препаратов, вызывающих временный терапевтический эффект (ремиссию) при некоторых злокачественных заболеваниях. Первые успехи в этой области относятся к 1941 г., когда были успешно применены при раке предстательной железы вещества, обладающие свойствами женского полового гормона (диэтилстильбэстрол, синэстрол).

В настоящее время, кроме гормональных препаратов, в целях химиотерапии рака используется ряд других веществ. Продолжаются поиски новых препаратов среди соединений, обладающих свойством антиметаболитов, антибиотиков, алкилирующих соединений, а также среди веществ растительного происхождения.

Так как опухоли в значительной степени отличаются друг от друга многими признаками (морфологическими, биохимическими, иммунологическими и др.), то маловероятно, что можно будет создать такой препарат, который был бы эффективен при всех опухолях. Сейчас подвергается изучению огромное количество новых препаратов. Многие из них в эксперименте тормозят развитие опухоли у животных, но при испытании в клинике противоопухолевого действия не оказывают. Это свидетельствует о том, что химиотерапия рака является трудной и сложной проблемой. Все же имеется достаточно фактов, подтверждающих, что некоторые опухоли под влиянием лекарственных препаратов рассасываются.

Наибольшее количество противоопухолевых препаратов, особенно для лечения лейкозов, среди вошедших в клиническую практику относится к алкилирующим синтетическим соединениям. Это производные бис-бета-хлор-этиламина, этиленимина, метилсульфоновой кислоты и др. Для этого типа веществ характерна их способность вступать в соединения с нуклепротеидами различных, в том числе и опухолевых клеток, что связано с резким нарушением в них обмена и является причиной их гибели. Хлорэтиламины оказывают прямое угнетающее действие на деление клеток, особенно интенсивно проявляющееся на быстро растущих тканях. Опыты, произведенные на здоровых животных, показывают, что хлорэтиламины сильнее всего угнетают функцию костного мозга. Из элементов крови наиболее чувствительны к производным хлорэтиламинов гранулоциты, затем лимфоциты и эритроциты, причем угнетение кроветворения наступает от таких доз, которые не оказывают влияния на другие системы организма. При этом тормозится не только образование новых форм, но и созревание элементов крови.

При лейкозах действие хлорэтиламинов, как и других препаратов этой группы, проявляется в снижении числа лейкоцитов в крови, улучшении общего состояния, т. е. в наступлении клинической ремиссии различной длительности (несколько месяцев и больше), после которой симптомы болезни снова обостряются.

Хлорэтиламины обладают малой терапевтической широтой, поэтому в дозах, близких к лечебным, они иногда вызывают глубокое угнетение процессов кроветворения и нарушение функции желудочно-кишечного тракта. На кожу и слизистые оболочки они оказывают нарывное действие, при подкожном введении вызывают некрозы.

К производным бис-β-хлорэтиламина относится эмбихин, новэмбихин, допан и сарколизин.

Первым препаратом, нашедшим клиническое применение для лечения больных с опухолевыми заболеваниями кровотворной системы, был эмбихин. В дальнейшем было установлено, что эмбихин отличается высокой токсичностью, вызывая глубокое угнетение костномозгового кровотворения, а также рвоту у большинства больных. Синтезированный позднее новэмбихин по сравнению с эмбихином менее токсичен, слабее угнетает костномозговое кроветворение и обладает более выраженным влиянием на лимфопоэз.

Особенно эффективен новэмбихин при лимфогранулематозе, а также при хронической миелоидной лейкемии. После нескольких инъекций новэмбихина число лейкоцитов в крови падает, селезенка уменьшается в размере, ослабевают симптомы интоксикации. Лечение новэмбихином необходимо строго индивидуализировать, устанавливая дозу в зависимости от реактивности больного. Большое значение придается как величине однократной дозы, так и числу инъекций на курс.

Новэмбихин представляет собой хлоргидрат β-хлорпропил-ди-β-хлор-этиламина.

Новэмбихин

Раствор новэмбихина обычно вводят внутривенно (медленно). Попадание раствора в подкожную клетчатку оказывает местное раздражающее действие (вплоть до некроза). Рекомендуется введение рингеровского раствора в ту же область, куда попал новэмбихин.

У некоторых больных спустя 1—3 часа после инъекции наблюдается тошнота и рвота, общая слабость. С целью подавления этих симптомов назначают барбитураты (барбамил) или аминазин.

Допан — 4-метил-5-ди-(бэта-хлорэтил)-аминоурацил. По фармакологическим свойствам близок новэмбихину. По сравнению с последним сильнее угнетает кроветворение и обладает активностью при введении внутрь. При лечении допаном наблюдаются побочные явления: снижение аппетита, рвота, понос. Серьезным осложнением является значительная лейкопения. Количество лейкоцитов в крови не должно падать ниже 3000—4000 в 1 мм3. Применяется при хронической миелоидной лейкемии и других заболеваниях крови (лимфогранулематоз). Доза допана определяется в зависимости от эффективности и переносимости препарата больными.

Сарколизин — хлоргидрат d,1-пара-ди-(β-хлорэтил) - аминофенилаланина — оказывает терапевтический эффект при некоторых видах злокачественных опухолей. Так, полной редукции подвергаются после введения сарколизина метастазы семиномы; другие опухоли (ретикулосаркомы, ангиосаркомы) только уменьшаются в размерах, на многие опухоли (рак и др.) сарколизин влияния не оказывает.

Как и другие производные хлорэтиламина, сарколизин вызывает угнетение лейкопоэза; особенно чувствительны к сарколизину нейтрофиль-ные лейкоциты, поэтому в процессе лечения сарколизином необходимо производить анализы крови. При снижении числа лейкоцитов до 3000—5000 в 1 мм3 и уменьшении числа кровяных пластинок (тромбопения) ниже 100 000 лечение сарколизином прекращают. Из других побочных явлений отмечается тошнота и рвота. В этих случаях назначается барбамил и аминазин. При угнетении кроветворения применяют переливание крови, пентоксил и нуклеиновокислый натрий. После прекращения введения сарколизина уменьшение числа лейкоцитов продолжается еще в течение 10—12 дней.

При лейкозах применяется также уретан. Кроме угнетающего действия на центральную нервную систему, уретан обладает способностью угнетать деление клеток, особенно клеток костного мозга. Препарат нашел применение при лечении хронических форм лейкозов. Лечение длительное, вызывает ремиссию. Полного излечения не наступает.

Назначают уретан внутрь по 1 г 2—3 раза в день. На курс лечения 80—100 г. При приеме уретана могут наблюдаться диспепсические явления, в связи с чем его назначают в капсулах, а также в сочетании с большими дозами аскорбиновой кислоты.

В последнее время практическое значение приобрели производные этиленимина:

Из веществ этой группы значительное торможение экспериментальных опухолей у лабораторных животных оказывают триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид и триэтилентиофосфорамид.

Триэтилентиофосфорамид

Последний, отличаясь несколько лучшей переносимостью по сравнению с другими производными этиленимина, оказался полезным при лечении злокачественной маланомы, метастазов рака грудной железы, метастазов рака яичника и некоторых видов лейкозов. Лечение триэтилентиофосфорамидом нужно проводить с большой осторожностью, так как он может вызвать угнетение лейкопоэза.

6-меркаптопурин применяется для лечения острых форм лейкозов, особенно у детей. Его угнетающее влияние на лейкопоэз основано на том, что, будучи по химическому строению близок аденину, 6-мерка-птопурин, действуя по принципу антиметаболита, нарушает течение в организме пуринового обмена, в силу чего синтез нуклеиновых кислот тормозится. Терапевтический эффект появляется спустя 1—2 недели от начала лечения и выражается в уменьшении в крови незрелых форм лейкоцитов, улучшении состояния, снижении температуры. При лечении необходим тщательный систематический контроль за картиной крови. Наилучший эффект 6-меркаптопурин дает при совместном применении с кортизоном.

Рис.82. Рак кожи. а — больная Н. Базилома на боковой поверхности носа; б — та же больная после лечения колхаминовой мазью (по К. Ш. Кочкаревой)

Миелосан (синоним — милеран) — 1,4-диметансульфонилоксибутан. Применяется при хронических лейкозах. По сравнению с производными хлорэтиламина он менее токсичен. Доза препарата определяется в зависимости от его переносимости и эффективности. При острых формах лейкозов препарат противопоказан.

Как уже указывалось выше, главнейшей особенностью опухолевой ткани является быстрый рост: процесс деления клеток в опухоли протекает более интенсивно, чем в нормальной ткани. Поэтому оказалось целесообразным применить для химиотерапии опухолей препараты, тормозящие митоз. К веществам с антимитотической активностью относится колхамин — алкалоид, выделенный из луковиц безвременников великолепного и осеннего. По химическому строению колхамин близок к колхицину. Колхамин представляет собой дезацетилметилколхицин, т. е. колхицин, в молекуле которого при атоме азота остаток уксусной кислоты заменен на метильную группу. Такое изменение в строении молекулы усиливает противоопухолевое действие соединения и приводит к снижению его токсичности. Колхамин примерно в 7—8 раз менее токсичен, чем колхицин.

Колхамин применяется при раке кожи. Нанесенный непосредственно на область опухоли, он вызывает гибель ее клеток, не затрагивая при этом клеток нормальных тканей. На одно смазывание расходуется не более 1,5 г 0,5% мази колхамина. Распад опухоли наступает через 10—20 смазываний. В дальнейшем на месте опухоли образуется рубец. Повязки с мазью меняют ежедневно. Колхамин всасывается кожей и слизистыми оболочками, поэтому при использовании больших доз препарат может оказать токсическое действие, проявляющееся угнетением кровотворения (лейкопения) и расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта (понос).

При лечении злокачественных опухолей применяются также радиоактивные вещества. Принцип их действия заключается в том, что клетки злокачественной опухоли более чувствительны к коротковолновому излучению, чем клетки нормальной ткани. К препаратам такого типа действия относится радиоактивный фосфор. В медицинской практике применяют двузамещенный фосфорнокислый натрий, содержащий радиоизотоп Р³². Он обладает бэта-излучением. Период полураспада составляет 14,3 дня. Введенный в организм, он накапливается в клетках опухоли, вызывая их распад. Применяется главным образом при злокачественных заболеваниях кроветворных органов (хронические лейкозы). Препарат назначают внутрь в дозе, соответствующей 1,5—2 тс, в растворах глюкозы (10—20%) после еды один раз в неделю. В качестве побочных явлений отмечается угнетение кровотворения.

Имеются попытки применения радиоактивного йода (J¹³¹) при злокачественных новообразованиях щитовидной железы.

Препараты

Новэмбихин (Novembichinum) (А). Белое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде. Вводится внутривенно по 0,003—0,008 г в рингеровском растворе (в объеме 20 мл) 3 раза в неделю. Лечение проводится курсами (8—15 инъекций) с интервалами 2—6 месяцев. Выпускается в ампулах, содержащих по 10 мг сухого препарата.

Высшая разовая доза: 0,01 г.

Допан (Dopanum) (А). Белый кристаллический порошок. Назначается внутрь по 0,008—0,014 г. Промежутки между приемами составляют 4—5 дней. На курс лечения 5—6 приемов. Выпускается в таблетках.

Сарколизин (Sarcolysinum) (А). Белый порошок, растворимый медленно в холодной воде. Начальная доза препарата составляет 0,04—0,05 г, затем постепенно ее снижают до 0,01 г. Препарат вводят один раз в неделю, На курс лечения расходуется 0,1—0,25 г. Для внутривенного введения дозу препарата растворяют в 10—20 мл изотонического раствора хлористого натрия. Выпускается в ампулах, содержащих по 0,01—0,05 г препарата (в сухом виде).

Высшая суммарная доза на курс: 0,25 г (для взрослого).

6-Меркаптопурин (6-Mercaptopurinum) (А). Белый кристаллический порошок. Назначается внутрь в таблетках по 0,002 г на 1 кг веса в сутки за 2—3 приема.

Миелосан (Myelosanum) (А). Белый кристаллический порошок. Назначается внутрь. Суточная доза составляет 0,004—0,006 г.

Колхамин (Colchaminum) (А). Выпускается в виде 0,5% мази (Unguentum Colchamini).