Гидразид изоникотиновой кислоты и его производные

При изучении химиотерапевтических свойств тиосемикарбазонов был получен тиосемикарбазон гамма-пиридинальдегида Этот препарат не обнаружил никаких преимуществ перед тибоном. Однако исследование привело все же к замечательному открытию. Промежуточным веществом в синтезе гамма-пиридинальдегида является гидразид изоникотиновой кислоты:

Изучение этого вещества выявило его противотуберкулезную химиотерапевтическую активность.

Гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК), названный впоследствии тубазидом, в разведении 1:32000000 подавляет рост туберкулезной микобактерии. Это действие не снижается в присутствии кровяной сыворотки в среде. Оно весьма специфично: препарат обладает узким антибактериальным спектром, на другие группы микробов он не оказывает в л ияния. Тубазид обладает весьма высокой химиотерапевтической активностью при экспериментальном туберкулезе лабораторных животных (белых мышей, морских свинок и кроликов).

Интересным является факт, что гидразид изоникотиновой кислоты впервые был синтезирован в 1912 г., но до недавнего времени в качестве противотуберкулезного средства он не испытывался.

При приеме внутрь всасывание тубазида в желудочно-кишечном тракте происходит довольно полно. Максимальное содержание тубазида определяется через 1—3 часа после его приема, а терапевтическая концентрация обнаруживается в течение суток. Тубазид распределяется в организме по всем органам и тканям. Он обнаруживается, в частности, в спинномозговой жидкости и в центральной нервной системе, что особенно важно при лечении туберкулезного менингита, дававшего до открытия противотуберкулезных средств 100% смертности.

Тубазид показан при всех формах туберкулеза, особенно в период обострения заболевания и в ранних его стадиях. При тяжелых формах туберкулеза, дающих высокий процент смертности без лечения химиотерапевтическими средствами (туберкулезный менингит, милиарный туберкулез, при котором имеет место развитие туберкулезных бугорков во всех органах и тканях), тубазид назначают в комбинации с ПАСК и стрептомицином. При смешанных инфекциях тубазид применяют в сочетании с сульфаниламидами и антибиотиками, так как сам тубазид обладает избирательным действием только на туберкулезные микобактерии.

Основной путь введения тубазида в организм — энтеральный. Обычно препарат вводят per os, реже — ректально. Длительность лечения широко варьирует в зависимости от тяжести заболевания, эффективности и переносимости препарата: от нескольких месяцев до одного года.

Побочные явления выражаются в нарушении функции центральной и периферической нервной системы. Отмечаются головная боль, повышенная возбудимость, эпилептиформные, судорожные припадки, что, по-видимому, обусловлено тем, что тубазид облегчает иррадиацию возбуждения в центральной нервной системе. Особенно чувствительна к тубазиду кора головного мозга. В эксперименте снотворные средства оказывают защитное действие при отравлении токсическими дозами тубазида. Серьезным осложнением являются полиневриты. Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются тошнота, рвота, запоры. Тубазид оказывает выраженное антнтиреоидное действие.

Полагают, что токсическое действие тубазида связано с нарушением в организме обмена ряда витаминов, в особенности витамина В6. Тубазид вызывает в организме недостаточность витамина В6. Назначение этого витамина уменьшает опасность побочных явлений. Отмечен антитоксический эффект глютаминовон кислоты, которая применяется для купирования побочных явлений, развивающихся под влиянием тубазида. Применение никотиновой кислоты неэффективно.

Лекарственная устойчивость микробов к тубазиду возникает уже в первые месяцы лечения. В целях подавления этого феномена рекомендуется комбинированное применение тубазида со стрептомицином и ПАСК.

К производным гидразида изоникотиновой кислоты относятся фтивазид, салюзид, метазид и ларусан.

Фтивазид — изоникотиноилгидразон 4-окси-З-метоксибензальдегида, обладает высоким и специфическим действием на туберкулезные бактерии. Бактериостатическое действие препарата проявляется уже в разведении 1 : 16 000 000; в присутствии кровяной сыворотки эффект несколько снижается. В отношении других микробов фтивазид неактивен. В опытах на животных малые дозы фтивазида предотвращают развитие экспериментального туберкулеза при заражении массивными дозами инфекционного начала. Фтивазид вызывает глубокие морфологические изменения туберкулезной бактерии, вплоть до полного распада микробной клетки. Помимо влияния на туберкулезные бактерии, фтивазид оказывает благоприятное действие на центральную нервную систему: усиливает процессы торможения и нормализует окислительные процессы, что способствует увеличению терапевтического эффекта. Фтивазид менее токсичен, чем тубазид. Фтивазид легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, проникая в различные органы и ткани, в том числе в спинномозговую жидкость, что делает препарат ценным средством для терапевтического воздействия на туберкулезный процесс с различной локализацией. Бактериостатическая концентрация в крови после однократного введения фтивазида определяется в течение суток. Выведение фтивазида из организма происходит главным образом с мочой, частично с калом.

Фтивазид

Терапевтический эффект проявляется уже в первую неделю от начала лечения фтивазидом. При туберкулезе легких снижается температура, резко уменьшается кашель и количество мокроты. Нарастает вес, исчезает потливость, снижается РОЭ, часто доходя до нормы. Прекращается выделение бактерий. Рентгенологически обнаруживается рассасывание воспалительных инфильтратов или их уменьшение, а также исчезновение каверн. Возможность полного окончательного выздоровления при лечении фтивазидом зависит от обратимости процесса, имеющегося у данного больного. Целесообразно использование фтивазида при необходимости антибактериальной подготовки больных к хирургическому вмешательству. Препарат дает хороший эффект при обострении туберкулезного процесса Лечение фтивазидом не исключает хирургического лечения больных туберкулезом в тех случаях, когда оно показано.

Рис.75. Температурная кривая больной Л., 50 лет, до и после лечения фтивазидом (по Н. А. Шмелеву)

Фтивазид оказался эффективным и при лечении другого хронического заболевания, вызываемого микобактериями, — проказы.

Рис.76. а - рентгенограмма больного Х. до лечения фтивазидом

Рис.76. б - Рентгенограмма больного Х. после лечения фтивазидом (по П.А. Ананьеву)

К фтивазиду возникает устойчивость микробов, причем она носит групповой характер, т. е. распространяется и на другие препараты этой группы. Фтивазид часто применяют в сочетании со стрептомицином и ПАСК, что повышает эффективность лечения. Терапевтический эффект наблюдается в определенном диапазоне доз, дальнейшее увеличение их не усиливает противотуберкулезного действия препарата, но частота побочных явлений возрастает.

Побочные явления наблюдаются редко и выражаются в следующих симптомах: головокружение, головная боль, дерматиты,парестезии, тошнота, рвота, потеря аппетита. Фтивазид противопоказан при стенокардии.

Рис.77. Лечение туберкулеза кожи фтивазидом. Больная Ш. до лечения фтивазидом

Рис.77. Больная Ш. после лечения фтивазидом (по Н.И. Агапкину)

Другим высокоактивным производным гидразида изоникотиновой кислоты является салюзид — изоникотиноилгидразон 2-карбокси-3,4-диметоксибензальдегида:

Салюзид

Салюзид сходен с фтивазидом по своим химиотерапевтическим свойствам. Особый интерес представляет его диэтиламмониевая соль, хорошо растворимая в воде, получившая название салюзида растворимого.

Он применяется для введения в места локализации туберкулезных поражений с целью создания там высокой концентрации препарата. Салюзид растворимый используется для введения в спинномозговой канал при туберкулезном менингите, для обкалывания туберкулезных лимфатических узлов, для введения в плевральную полость при туберкулезном плеврите, для подконъюнктивального и ретробульбарного введения при туберкулезе глаза, для ингаляций при туберкулезе дыхательных путей и при кавернозном легочном процессе и т. п. Введение салюзида в спинномозговой канал переносится значительно лучше, чем введение стрептомицина.

Салюзид растворимый оказался эффективным также при проказе и красной волчанке. Для лечения этих заболеваний он применяется в виде внутримышечных инъекций. При проказе, кроме того, производится обкалывание лепроматозных элементов.

Метазид — метиленбисизоникотиноилгпдразин является продуктом реакции гидразида изоникотиновой кислоты и формальдегида. Метазид несколько более токсичен, чем фтивазид, но значительно лучше переносится, чем гидразид изоникотиновой кислоты. По активности он несколько превосходит фтивазрвд. Показания к его применению те же, что и для фтивазида.

Метазид

Ларусан — изоникотиноилгидразон фурфуралиденацетона, по лечебным качествам сходен с фтивазидом.

Ларусан

Препараты

Тубазид (Tubazidum) (Б). Белый кристаллический порошок, растворимый в воде (1 : 5). Назначается внутрь в первые дни по 0,1—0,2 г в сутки, в последующие дни дозу увеличивают до 0,3—0,4 г, если больной хорошо переносит препарат; 1—2% растворы используют для промывания полостей.

Фтивазид (Phthivazidum) (Б). Светло-желтый порошок, почти нерастворимый в воде. Назначается внутрь по 0,3—0,5 г 2—3 раза в день. Лечение длительное.

Высшие дозы: 1 г (2 г).

Салюзид (Saluzidum) (Б). Мелкокристаллический порошок желто-зеленого цвета, малорастворим в воде. Применяется по 0,5 г 2—3 раза в день внутрь.

Салюзид растворимый (Saluzidum solubile) (Б). Белый кристаллический порошок, в отличие от предыдущего препарата растворим в воде. Выпускается в ампулах. Назначается подкожно и внутримышечно по 10 мл 5 или 10% раствора, субарахноидально (при туберкулезном менингите) вводят 5% раствор по 1—3 мл. Его также применяют для введения

в полости и в другие места локализации туберкулезных поражений. Препарат рекомендуется комбинировать со стрептомицином, ПАСК и фтивазидом. При туберкулезе легких и верхних дыхательных путей применяется в виде аэрозоля.

Метазид (Metazidum) (Б). Белый порошок. Применяется внутрь в начальной дозе 0,2 г 2 раза в день. При отсутствии побочных явлений разовую дозу увеличивают до 0,3—0,5 г.

Ларусан (Larusanum) (Б). Светло-желтый порошок, малорастворимый в воде. Применяется внутрь в дозе 0,2—0,3 г 2—3 раза в день.