Пара-аминосалициловая кислота и ее производные

Открытие антибактериальных свойств сульфаниламидов послужило толчком к тому, что в поисках новых средств для лечения различных инфекционных заболеваний, в том числе туберкулеза, было синтезировано огромное количество новых соединений.

Пара-аминосалициловая кислота (ПАСК) была одним из первых синтетических препаратов, предложенным для специфического лечения туберкулеза. В 1940 г. Бернгейм показал, что при добавлении к питательной среде салициловой кислоты увеличивается потребление кислорода туберкулезными бактериями, в то время как близкие к ней вещества (3-окси- и 4-оксибензойная кислота) подобного эффекта не вызывают.

Было сделано предположение, что среди производных салициловой кислоты могут быть обнаружены вещества, которые, действуя по принципу конкурентных антагонистов, по аналогии с пара-аминобензойной кислотой, будут вмешиваться в биохимические процессы и угнетать жизнедеятельность туберкулезных бактерий. Леман подверг изучению 50 производных салициловой кислоты и установил, что ПАСК действует угнетающе на туберкулезные микобактерии, в то время как изомерные амино-салициловые кислоты этим свойством не обладают. Другие изменения химической структуры приводили или к ослаблению, или к исчезновению химиотерапевтической активности. Как лечебное средство ПАСК вошла в медицинскую практику в 1946 г.

Препарат обладает бактериостатическим действием только против туберкулезных бактерий. В отношении кокковой флоры и других микробов ПАСК неактивна. Препарат не является также жаропонижающим средством, хотя и относится к производным салициловой кислоты (см. Жаропонижающие средства). Бактерицидного действия на туберкулезные бактерии ПАСК не оказывает.

Пара-аминобензойная кислота является конкурентным антагонистом ПАСК в отношении угнетающего действия на рост туберкулезной палочки. Таким образом, можно считать, что механизм действия пара-аминосалициловой кислоты на туберкулезные бактерии сходен с механизмом действия сульфаниламида на другие бактерии.

В основе антагонистического действия и в этом случае лежат конкурентные взаимоотношения, основанные на сходстве химического строения.

Сульфаниламид Пара-аминобензойная кислота Пара-аминосалициловая кислота

Как и при применении других химиотерапевтических препаратов, в процессе лечения ПАСК образуются лекарственноустойчивые формы бактерий.

Всасывание ПАСК происходит в желудочно-кишечном тракте. Терапевтическая концентрация в крови составляет 10 мг%. Чтобы поддержать такую концентрацию, необходимо назначать ПАСК по 12—18 г в сутки. Выделяется препарат почками.

В настоящее время, когда имеется уже целая группа лекарственных средств, эффективных при лечении туберкулеза, ПАСК применяют в комбинации с другими препаратами, часто со стрептомицином и фтивазидом (см. ниже). Как показывают наблюдения, в этом случае развитие резистентности микроба отдаляется на более поздние сроки или совсем не имеет места, в то же время лечение становится более эффективным, так как разные препараты, воздействуя на различные ферментные системы микроорганизма, вызывают глубокие нарушения его обмена. Таким образом, создаются более благоприятные условия для проявления защитных свойств организма. При комбинированной терапии препараты назначают совместно или последовательно один за другим. Первый метод применения является более обоснованным. В особо трудных случаях применяют одновременно три препарата (ПАСК, фтивазид, стрептомицин или другие комбинации).

В последнее время с успехом стали применять длительное внутривенное вливание капельным способом разведенных (3%) растворов натриевой соли ПАСК. При этом за сутки вводят до 30—40 г препарата. Такая форсированная терапия дает очень хорошие результаты даже в самых тяжелых случаях туберкулезных поражений. Однако она связана с опасностью развития тромбофлебита.

ПАСК применяют при самых различных формах туберкулеза. Терапевтический эффект проявляется в улучшении общего состояния, нормализации температуры, уменьшении потоотделения и количества выделяемой мокроты, нарастании веса, прекращении выделения больным туберкулезных бактерий (что очень важно для окружающих), рассасывании и замещении рубцовой тканью туберкулезных очагов в органах.

Применение ПАСК, как и других химиотерапевтических препаратов, не исключает хирургического лечения туберкулеза. Наоборот, применение противотуберкулезных средств расширило возможности хирургического вмешательства в необходимых случаях.

При лечении ПАСК наблюдаются побочные явления: потеря аппетита, рвота, тяжесть в желудке, поносы, сыпи; в моче могут появиться белок и кровь. ПАСК оказывает угнетающее действие на функцию щитовидной железы (антитиреоидное действие).

Некоторые производные пара-аминосалициловой кислоты, например ее фениловый эфир или пара-бензоиламиносалициловая кислота, обладают такой же терапевтической активностью, как и сама ПАСК. Парабензоиламиносалицилат кальция, или беамск, дает значительно меньше побочных явлений при приеме внутрь, чем ПАСК, и применяется взамен последней.

Беамск

Беамск омыляется в желудочно-кишечном тракте с образованием бензойной и пара-аминосалициловой кислот. Последняя, всасываясь, оказывает лечебное действие.

Препараты

Пара-аминосалицишат натрия (ПАСК-натрий) (Natrium paraaminosalicylicum), ФVII. Белый с желтоватым Оттенком мелкокристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Назначается внутрь после еды по 2—3 г на прием 4 раза в день. При хорошей переносимости препарата разовую дозу увеличивают до 3,5 г. Длительность лечения составляет 6—9 месяцев и более. В плевральную полость вводят 5—10% водные растворы ПАСК-натрия (по 20—40 мл). Внутривенно вводят путем длительной инфузии 3% специально изготовленные, стерильные, стабилизированные растворы препарата.

Беамен (Calcium para-benzoylaminosalicylicum). Белый порошок, нерастворимый в воде. Применяется внутрь по 3—4 г 3—4 раза в день.