Глава 8. Спазмолитические средства [1961 Першин Г.Н., Гвоздева Е.И.

Спазмолитические средства, или средства, расслабляющие гладкую мускулатуру, имеют широкое клиническое применение. Их назначают при разнообразных заболеваниях, сопровождающихся повышением тонуса гладкой мускулатуры. Сюда относятся: гипертоническая болезнь, стенокардия (грудная жаба — angina pectoris), эндартериит (gangraena spontanea), бронхиальная астма, кардиоспазм, пилороспазм, кишечные колики (спазм кишечной мускулатуры), печеночные колики (спазм мускулатуры желчевыводящих путей), почечные колики (спазм мускулатуры мочевыводящих путей). Перечисленные болезни и болезненные синдромы развиваются на почве тех или иных нарушений нервной регуляции.

Для примера рассмотрим вкратце вопросы этиологии и патогенеза гипертонической болезни, атеросклероза и некоторых других состояний, характеризующихся спазмами гладкой мускулатуры. Ведущим симптомом гипертонической болезни является повышение кровяного давления, обусловленное в значительной степени сужением артериол вследствие усиленного тонического сокращения гладкой мускулатуры, заложенной в стенках сосудов.

В настоящее время считается общепризнанной нейрогенная теория возникновения гипертонической болезни. Г. Ф. Ланг и А. Л. Мясников показали, что гипертоническая болезнь возникает под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды: особо отмечается роль отрицательных эмоций, конфликтных ситуаций, тяжелых психических травм, а также длительного нервного перенапряжения. Как следствие возникает нарушение нервной деятельности по типу невроза, функция коры больших полушарий ослабевает. Особенно это проявляется в отношении регуляции сосудистого тонуса.

В начале заболевания повышение кровяного давления носит преходящий характер, прессорная реакция возникает в ответ на какие-то определенные раздражители. В дальнейшем гипертония приобретает более стойкое течение. В головном мозгу образуются застойные очаги возбуждения, тем самым создается готовность к возникновению прессорной реакции в ответ на любые раздражения. Сосудодвигательные центры находятся в состоянии длительного перевозбуждения, что вызывает чрезмерное повышение тонуса сосудов на периферии и спазмы их.

Длительное повышение кровяного давления способствует развитию атеросклеротических изменений сосудов, прежде всего сосудов почек, сердца и головного мозга. Атеросклероз представляет собой заболевание всего организма. Наиболее характерным симптомом заболевания является нарушение липоидного обмена: в крови обнаруживается повышенное содержание холестерина, во внутренней стенке артерий (интиме) происходит отложение липоидов. В этих местах происходит затем разрастание соединительной ткани, и сосуды постепенно теряют свою эластичность. Наличие гипертонии способствует ускорению этого процесса.

При тяжелом течении заболевания у больного могут развиваться декомпенсация сердца, недостаточность почек, кровоизлияние в мозг (инсульт).

При недостаточности коронарного кровообращения вследствие спазма или атеросклеротических изменений питание сердечной мышцы нарушается, что вызывает ослабление сердечной деятельности, появляются также приступы острых болей в области сердца, отдающих в левое плечо, левую руку, спину (стенокардия).

Если спазм коронарных сосудов носит длительный характер или произошла закупорка артерии свернувшейся кровью (тромбоз), то может возникнуть инфаркт миокарда, т. е. некроз определенного участка сердечной мышцы, получавшего кровоснабжение от артерии, в которой произошел тромбоз. Уже в первые часы после возникновения инфаркта возможна смерть вследствие острой сердечной недостаточности.

Бронхиальная астма — заболевание, характеризующееся возникновением приступов удушья вследствие спазма гладкой мускулатуры бронхов. Причина бронхиальной астмы не всегда ясна. Часто она является следствием повышенной чувствительности данного больного к тем или иным веществам (цветочная пыльца, пахучие вещества и т. п.).

Спазмы гладкой мускулатуры могут зависеть от раздражения, обусловленного наличием в полости гладкомышечных органов инородных тел (камни желчных путей, почечных лоханок, мочеточников, мочевого пузыря, кишечника). Кишечные колики могут возникать в результате некоторых отравлений, например хронического отравления свинцом (свинцовые колики).

Для снятия спазмов гладкой мускулатуры могут быть использованы вещества с различной фармакологической характеристикой: холинолитические средства (атропиноподобное действие), симпатомиметические средства (адреналиноподобное действие), ганглиоблокирующие средства, спазмолитические средства с миотропным действием (папаверино-подобное действие), направленным непосредственно на гладкую мускулатуру.

В настоящем разделе рассматриваются средства, оказывающие преимущественно непосредственное действие на мускулатуру (исключение составляют сальсолин и сальсолидин, обладающие центральным действием). К таким средствам относятся вещества различной химической природы. Их можно разделить на следующие группы: 1) нитриты и нитроэфиры; 2) производные пурина; 3) вещества группы папаверина; 4) сальсолив и сальсолидин; 5) хромоны.

Указанное деление не является очень четким, поскольку вторая и третья группы включают вещества, несколько различные по фармакологической характеристике.

К данной группе веществ относятся неорганические нитриты (азотм-стокислый натрий), эфиры азотистой кислоты (пропилнитрит, амилнитрит, октилнитрит), эфиры азотной кислоты (нитроглицерин, тринитрат три-этаноламина, тетранитрат эритрита, гексанитрат маннита и др.)- Общим в механизме действия перечисленных веществ является их способность понижать тонус сосудов как при непосредственном воздействии на гладкую мускулатуру сосудов, так и центрально через сосудодвигательный центр. При приеме нитритов отмечается известная последовательность в расширении сосудов различных сосудистых областей. Наиболее чувствительны к действию нитритов поверхностные сосуды лица и шеи, а также, что особенно важно, коронарные сосуды и сосуды мозга. Затем с увеличением дозы расширяются сосуды туловища и конечностей, а также сосуды брюшной полости.

Рис.40. Действие нитритов на сосудодвигательный центр. Кривая истечния из сосуддов уха жидкости Рингер-Локка. Все ткани уха отрезаны, кроме нерва, который сохранен нетронутым и связывает ухо с центральной нервной системой. При NaNO2 введен в вену задней конечности 1 мл раствора 1:5000 NaNO2, при Amyl. nitros. произведена ингаляция амилнитрата через трахеальную канюлю. В обоих случаях произошло расширение сосудов уха (истечение жидкости из уха увеличилось, хотя нитриты в них попасть не могли) (по М.П. Николаеву)

Центральное влияние нитритов на сосудодвигательный центр легко обнаруживается в опытах на изолированном ухе кролика с сохраненной центральной иннервацией по методу проф. М. П. Николаева (все ткани уха, за исключением нерва, перерезаны). В этих опытах, вводя кролику нитрит натрия внутривенно или амилнитрит ингаляционным путем, можно наблюдать расширение сосудов изолированного уха. Расширение сосудов наступает вследствие угнетающего влияния вещества (через кровь) на сосудодвигательный центр. Непосредственное влияние на сосуды исключается, так как нитриты в изолированное ухо кролика при данных условиях опыта не проникают. По некоторым данным (опыты на изолированных органах), сосудорасширяющее действие нитритов зависит от блокирующего влияния их на м-холинореактивные системы сосудов.

При приеме терапевтических доз нитритов наступает учащение и усиление сердечных сокращений. Изменения со стороны сердца носят компенсаторный характер. Возникающее под влиянием нитритов падение кровяного давления приводит к тому, что в меньшей степени возбуждаются барорецепторы, заложенные в стенках аорты. Импульсы, идущие по депрессорным нервам к центрам блуждающих нервов, ослабевают и последние меньше тормозят работу сердца. Таким образом, учащение сердечной деятельности компенсирует расширение сосудов. В опытах на животных с перерезанными блуждающими нервами введение нитритов влияет на частоту сердечных сокращений незначительно. Кровяное давление снижается особенно в том случае, когда вследствие приема больших доз расширяются и сосуды брюшной полости.

Рис.41. Дейчтвие нитроглицерина и нитрита на кровяное давление кролика. Кролик весом 2,4 кг, наркоз эфиром. Одной стрелкой показано время введения 900 мг нитрита натрия в растворе. Степень падения кровяного давления приблизительно одинаковая, хотя доза нитроглицерина в 1500 раз меньше дозы нитрита натрия (по М.П. Николаеву)

Непосредственно на гладкие мышцы сосудов и других органов препараты этой группы также оказывают расслабляющее действие, особенно на фоне выраженного спазма.

В крови нитриты вызывают образование метгемоглобина. Последний представляет собой соединение, в котором железо находится в трехвалентной форме и которое неспособно функционировать в качестве переносчика кислорода, в результате чего в тканях возникает кислородная недостаточность. При наличии в крови свыше 60—70% метгемоглобина возможен смертельный исход отравления.

При повторном приеме препаратов возможно привыкание, особенно к нитроглицерину, вследствие чего первоначальные дозы оказываются малоэффективными, возникает необходимость увеличивать дозу. Однако нужно иметь в виду, что при прекращении приема препаратов происходит быстрое возвращение чувствительности к исходному уровню, поэтому лечение после перерыва начинают с обычных доз.

Нитриты и нитроэфиры находят применение главным образом для устранения гладкомышечных спазмов (в основном сосудистых), а также в целях снижения кровяного давления.

Нитриты рекомендуют также применять при отравлении цианидами. При отравлении синильной кислотой, тормозящей тканевое дыхание вследствие угнетения фермента цитохромоксидазы, клетки организма утрачивают способность поглощать кислород. Введение нитритов способствует образованию метгемоглобина. Последний легко вступает в соединение с синильной кислотой, образуя прочное и менее токсичное соединение цианметгемоглобин, препятствуя тем самым поступлению синильной кислоты из крови в ткани.

Ведущими симптомами в картине острого отравления нитритами являются падение кровяного давления и нарушение дыхания (вследствие образования метгемоглобина). Для оказания помощи при отравлении необходимо применять сосудосуживающие средства, а также вещества, возбуждающие дыхательный центр (адреналин, кофеин, лобелии, стрихнин, атропин). Рекомендуется вдыхание кислорода с примесью 5—6% углекислоты. При остановке дыхания необходимо делать искусственное дыхание.

По характеру действия препараты этой группы сходны между собой, различия касаются главным образом силы, глубины и продолжительности действия.

Нитрит натрия (Natrium nitrosum). Белые кристаллы, растворимые в воде. Нитрит натрия всасывается медленно, его действие достигает максимума через 15 минут после введения и продолжается 1—2 часа. Применяют в растворах внутрь и подкожно в дозах 0,05—0,15 г.

Высшие дозы: внутрь 0,3 г (1 г), подкожно 0,05 г (0,15 г).

Амилнитрит (Amylium nitrosum), ФVIII (Б). Изоамиловый эфир азотистой кислоты, прозрачная летучая жидкость, легко разлагающаяся на свету.

При вдыхании нескольких капель амилнитрита эффект развивается почти тотчас: наступает расширение сосудов лица, появляется пульсация в височных артериях, шум в ушах. Максимум действия развивается через 3 минуты, продолжительность действия—около 15 минут. Для удобства дозирования амилнитрит часто комбинируют с хлороформом, назначая для вдыхания по 2—3 капли.

Нитроглицерин (Nitroglycerinum). Тринитрат глицерина. Препарат действует медленнее и длительнее (около 1,5 часов), чем амилнитрит.

В качестве препаратов нитроглицерина применяются спиртовой раствор и таблетки нитроглицерина. Спиртовой 1 % раствор нитроглицерина (Nitroglycerinum solutum), ФVIII (Б), назначают по 1—2 капли на сахар. Необходимо, чтобы всасывание произошло в полости рта. В этом случае наступает более быстрый и более сильный эффект, чем при введении в желудок.

Высшие дозы: 4 капли (10 капель). Таблетки нитроглицерина (Tabulettae Nitroglycerini) содержат по 0,0005 г нитроглицерина. Назначают по 1 таблетке на прием, для подъязычного применения.

Нитранол — дифосфат тринитрата триэтаноламина — обладает более медленно развивающимся, но и более продолжительным действием, чем нитроглицерин.

Препарат представляет собой белый мелкокристаллический порошок, плохо растворимый в воде, лучше растворяющийся в спирте. Применяется чаще для предупреждения приступов стенокардии. Для купирования приступов стенокардии требуются относительно большие дозы.

Назначается в таблетках по 0,002 г 3—4 раза в день. Для купирования приступов стенокардии возможно применение до 0,01 г. Хранится по списку Б.

Относящиеся сюда вещества можно разделить на две группы: алкалоиды (кофеин, теобромин, теофиллин), описанные выше (см. Группа кофеина) и производные аденина. Рассмотрим вкратце вторую группу веществ.

Аденозинтрифосфорная кислота (Acidum adenosintriphosphoricum) входит в состав тканей человека и животных, участвует в обменных процессах, протекающих с затратой энергии, в частности в процессах, связанных с мышечным сокращением. Наибольшее содержание кислоты обнаружено в поперечнополосатых и гладких мышцах.

Применяют при дистрофиях поперечнополосатых мышц и мышцы сердца, при спазмах коронарных и периферических сосудов, как сосудорасширяющее средство.

В качестве лечебного препарата применяют динатриевую соль аденозинтрифосфорной кислоты (Natrium adenosintriphosphoricum) no 1 мл 1 % раствора внутримышечно ежедневно или через день. Лечение проводится курсами (30—40 инъекций).

Адениловая, или аденозинмонофосфорная, кислота обладает также значительным сосудорасширяющим действием. Применяется при стенокардии, дистрофии миокарда, спазмах сосудов конечностей и т. п. В качестве препарата используется МАП (мышечно-адениловый препарат), представляющий собой жидкость темного цвета, содержащую 0,2% аде-ниловой кислоты. МАП применяют внутрь по одной чайной ложке 2— 3 раза в день.

Вещества этой группы характеризуются тем, что их спазмолитическое действие основано преимущественно на непосредственном влиянии на гладкую мускулатуру. Некоторые из веществ этой группы (эфиры дифенилуксусной кислоты) обладают, кроме того, в различной степени выраженным холинолитическим и местноанестезирующим действием.

Папаверин — один из многочисленных алкалоидов, содержащихся в опии, по химическому строению относится к производным бензил изохинолина.

В отличие от морфина у папаверина угнетающее влияние на центральную нервную систему мало выражено. В противоположность морфину, усиливающему тонус гладкой мускулатуры, папаверин расслабляет гладкую мускулатуру (сосудов, бронхов, желчных путей). По сравнению с другими сосудорасширяющими средствами действие папаверина отличается большим постоянством и проявляется и на склерозированных сосудах.

Влияние папаверина на сократительную деятельность гладкой мускулатуры обусловлено его миотропным действием, что стоит в связи с его химическим строением. Спазмолитическое действие папаверина зависит от наличия в его молекуле остатка бензилового спирта, связанного с гетероциклическим ядром (изохинолином). В дальнейшем, при использовании этого принципа строения вещества, были созданы новые спазмолитические средства.

Папаверин малотоксичен, быстро разрушается в организме. Он широко применяется при гипертонической болезни (в комбинации с другими сосудорасширяющими и успокаивающими средствами), при стенокардии, при спазмах желудка и кишечника, мочеточников и при других заболеваниях, сопровождающихся повышенным тонусом гладкой мускулатуры.

Папаверин хлористоводородный (Papaverinum hydrochloricum), ФVII (Б). Белый кристаллический порошок. Назначается внутрь в порошках и таблетках по 0,02—0,05 г несколько раз в день или подкожно по 0,01—0,03 г.

Дибазол (Dibazolum) — хлоргидрат 2-бензил-бензимидазола.

Дибазол оказывает гипотензивное действие, обусловленное расслаблением гладкой мускулатуры сосудов. У больных с гипертонической болезнью происходит снижение преимущественно максимального артериального давления. Улучшается также общее состояние больных. Лечение дибазолом более эффективно в начальной стадии заболевания, когда гипертония носит транзиторный (преходящий) характер, а также у больных с наклонностью к спазмам в различных сосудистых областях, в том числе и при стенокардии.

Дибазол оказывает спазмолитическое действие и на спазмы в других органах (кишечнике, матке и бронхах).

Опыты, проведенные в лаборатории Н. В. Лазарева, показали, что дибазол возбуждает спинной мозг, усиливает спинномозговые рефлексы, что, по-видимому, обусловлено облегчением передачи возбуждения по нервной системе. В связи с этим дибазол был предложен для лечения некоторых заболеваний нервной системы, в частности вялых параличей (полиомиелит, невриты).

За последнее время дибазол в малых дозах, не вызывающих снижения кровяного давления, рекомендуется применять в качестве стимулятора центральной нервной системы.

Отмечена малая токсичность препарата. Дибазол всасывается и при приеме внутрь, однако лучший терапевтический эффект наблюдается при парентеральном введении.

Для лечения гипертонической болезни дибазол назначают внутрь по 0,02—0,05 г 2—3 раза в день или подкожно и внутривенно по 1—2 мл 1% раствора.

Для лечения нервных заболеваний дибазол назначается в меньших дозах — по 0,005 г внутрь ежедневно или через день в течение 6— 10 дней.

За последнее время предложен ряд новых спазмолитических препаратов. К ним относятся сложные эфиры диалкиламиноэтанола и дифенилук-сусной, тиодифенилуксусной, дифенилпропионовой кислот. Спазмолитическое действие препаратов этой группы, с одной стороны, объясняется наличием миотропного (папавериноподобного) действия, с другой — холинолитического (атропиноподобного) действия.

Спазмолитин (Spasmolytinum) (Б) — хлоргидрат (З-диэтиламиноэтилового эфира дифенилуксусной кислоты обладает хорошо выраженным спазмолитическим действием. Холинолитическое действие спазмолитина значительно слабее, чем у атропина.

Спазмолитики

Препарат находит применение в качестве спазмолитического средства при сосудистых спазмах, а также при спазмах гладкой мускулатуры различных внутренних органов.

Благодаря наличию у спазмолитина свойства оказывать местноанес-тезирующее и ганглиоблокирующее действие он может быть также применен местно с целью блокады симпатических ганглиев. В качестве побочного действия препарата отмечено угнетающее влияние на сердце.

Спазмолитин — белый кристаллический порошок, растворимый в воде. Назначается внутрь по 0,1—0,25 г 2—3 раза в день. Для блокады ганглиев применяют 0,5 % раствор.

Тифен (Thiphenum) (Б) — хлоргидрат β-диэтиламиноэтилового эфира тиодифенилуксусной кислоты по химическому строению близок к спазмолитину, отличаясь от него наличием в молекуле атома серы вместо кислорода. По спазмолитическому действию он превосходит и спазмолитин, и папаверин. Тифен значительно расширяет кровеносные сосуды, что можно наблюдать при перфузии сосудов изолированного уха кролика и в других опытах.

Препарат устраняет спазм гладкой мускулатуры кишечника, вызванный карбохолином, что свидетельствует о наличии у тифена холинолитических свойств.

При приеме препарата внутрь может наблюдаться чувство онемения во рту, обусловленное местноанестезирующим действием препарата.

Показания к применению те же, что и для других спазмолитических средств.

Тифен — белый кристаллический порошок, растворимый в воде. Применяют внутрь в таблетках или порошках в дозе 0,03—0,1 г 2—3 раза в день, подкожно по 0,005—0,01 г.

Дипрофен (Diprophenum) (Б) — хлоргидрат β-ди-(н-пропил-амино-этилового эфира тиодифенилуксусной кислоты наряду с другими препаратами этой группы находит применение в качестве спазмолитического средства, особенно при спазмах сосудов конечностей. Спазмолитический эффект при эндартериитах развивается постепенно.

По сравнению с тифеном атропиноподобное действие у дипрофена выражено слабее.

Препарат иногда вызывает головную боль и тошноту.

Дипрофен — белый кристаллический порошок. Назначают внутрь по 0,025—0,1 г 2—3 раза в день в порошках или таблетках.

Апрофен (Aprophenum) (Б) — хлоргидрат β-диэтиламиноэтилового эфира α, α-дифенилпропионовой кислоты. По химическому строению он сходен со спазмолитиком. Различие состоит в том, что в молекуле апрофена один атом водорода заменен на метильную группу. Это приводит к усилению спазмолитических свойств препарата по сравнению со спазмолитиком и тифеном. Спазмолитическое действие апрофена наблюдается в опытах как на изолированных органах, так и на целых животных. Особенно выражено сосудорасширяющее действие апрофена на венечные сосуды. Апрофен обладает также более выраженными, чем у спазмолитина и тифена, холинолитическими свойствами. Под влиянием апрофена в меньших дозах (по сравнению с последними) устраняется спазм мускулатуры бронхов и кишечника, вызванный введением карбохолина и ацетилхолина.

Апрофен несколько токсичнее, чем тифен, но обладает более значительной широтой терапевтического действия. При приеме апрофена могут наблюдаться побочные явления, связанные с холинолитическими свойствами препарата: сухость во рту, расширение зрачков, учащение пульса.

Апрофен рекомендуется применять при наличии спазмов в различных сосудистых областях и при других заболеваниях, сопровождающихся спазмами гладкой мускулатуры, а также для ускорения родов в связи с его способностью расслаблять мускулатуру шейки матки (см. Маточные средства).

Апрофен — белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Применяют внутрь в порошках или таблетках по 0,025 г 2—4 раза в день. Назначают также подкожно или внутримышечно по 0,005—0,01 г (в виде 1% раствора).

Сальсолин и сальсолидин представляют собой алкалоиды, выделенные из солянки Рихтера (Salsola Richteri). В химическом отношении они являются производными тетрагидроизохинолина. По фармакологическому действию оба алкалоида сходны между собой. Они обладают успокаивающим влиянием на центральную нервную систему и вызывают расширение кровеносных сосудов благодаря снижению тонуса сосудодвигательного центра. В результате указанных влияний наступает понижение кровяного давления. Действие алкалоидов сравнительно нестойкое и непродолжительное. Сальсолин и сальсолидин применяются в начальных стадиях гипертонической болезни и при спазмах мозговых сосудов. Препараты чаще назначаются в комбинации с другими спазмолитическими средствами. Противопоказанием к применению сальсолина и сальсолидина служат декомпенсация сердца и тяжелые заболевания печени и почек.

Сальсолин и сальсолидин

Сальсолин хлористоводородный (Salsolinum hydrochloricum), ФVIII (Б). Хлоргидрат 1-метил-6-окси-7-метоокситетрагидроизохинолина. Белый кристаллический порошок, растворимый в воде. Применяют внутрь в порошках и таблетках по 0,02—0,03 г 2—3 раза в день, часто в комбинации с другими сосудорасширяющими средствами. Назначают также подкожно по 0,01 г (1 % раствор) 1—2 раза в день.

Сальсолидин хлористоводородный (Salsolidinum hydrochloricum), ФVIII (Б). Хлоргидрат 1-метил-6,7-диметокситетрагидроизохинолина. Белый кристаллический порошок, растворимый в воде. Назначают внутрь в порошках и таблетках по 0,02—0,03 г 2—3 раза в день, курсами (10— 12 дней) с последующим перерывом.

В последнее время установлено, что хромоны, содержащиеся в семенах растений семейства зонтичных, обладают спазмолитическим действием, наиболее выраженным в отношении венечных сосудов и бронхиальной мускулатуры.

Келлин — 2-метил-5,8-диметокси-6,7-фуранхромон, выделен из растения амми зубная (Ammi visnaga) и обладает выраженными спазмолитическими свойствами.

Келлин, расслабляя гладкую мускулатуру, расширяет коронарные сосуды, а также просвет бронхов. Он находит применение при стенокардии и бронхиальной астме. Терапевтический эффект развивается постепенно, в течение недели, в связи с чем для ликвидации острых приступов болезни келлин не назначается. Из побочных явлений иногда отмечается тошнота и рвота.

Келлин (Khellinum) (Б) — белый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде. Назначают внутрь по 0,02—0,04 г 3 раза в день в виде таблеток. Лечение курсами 2—3 недели.

Даукарин - экстракт из семян моркови, содержащий сумму хромонов. Фармакологическое изучение этого препарата показало, что даукарин расширяет коронарные сосуды, особенно на фоне экспериментального коронароспазма. Ритм сердца и кровяное давление под влиянием даукарина не изменяются. Препарат малотоксичен. Рекомендуется при стенокардии. Положительный эффект развивается через 2—3 дня. После отмены препарата приступы стенокардии могут возобновиться.

Даукарин (Daucarinum) — зеленовато-серый порошок. Назначают внутрь по 0,02 г 3—4 раза в день. Курс лечения 10—30 дней и более.