Курареподобные средства [1961 Першин Г.Н., Гвоздева Е.И.

В настоящем разделе будут рассмотрены вещества, блокирующие проведение возбуждения в нервно-мышечных синапсах, что приводит к расслаблению поперечнополосатой мускулатуры. К таким веществам относятся кураре и препараты с курареподобным действием.

Кураре — это стрельный яд, который индейцы готовили из некоторых видов южноамериканских растений и применяли для отравления стрел.

Рис.37. Схема последовательности действия кураре на поперечнополосатую мускулатуру (парализованные отделы мускулатуты заштрихованы). а - начало действия кураре (небольшой дозы), расслабление мимической мускулатуры и мыц шеи; б - действие кураре распространилось на мышцы конечностей, в - последующее увеличение дозы, наступило расслабление мышц конечностейи туловища; диафрагма функционирует; г - полное обездвижение поперечнополосатой мускулатуры, остановка дыхания (по С.М. Григорьеву)

При парентеральном введении кураре вызывает расслабление скелетной мускулатуры и полное обездвиживание животного. Парализующее влияние кураре на различные группы мышц осуществляется в известной последовательности. В первую очередь парализуются мышцы головы, шеи, конечностей, затем мышцы туловища и в последнюю очередь диафрагма. Сознание при этом сохраняется. Смерть наступает от асфиксии, так как вследствие паралича дыхательных мышц дыхание прекращается.

Вызываемый кураре паралич мускулатуры является обратимым и поэтому носит временный характер. При этом сами мышцы сохраняют возбудимость, так как при прямом их раздражении (электрический ток. соли калия) они сокращаются. При искусственном дыхании животные переносят большие дозы кураре и сходных с ним по действию веществ. Действие кураре на мышцу устраняется введением прозерина и эзерина.

Фармакологические свойства кураре были изучены Клод Бернаром (1851) и Пеликаном (1857). Работами этих авторов было показано, что наступающий после введения кураре паралич скелетной мускулатуры носит периферический характер. Опыты проводились при следующих условиях: у лягушки перевязывали одну из бедренных артерий, чтобы выключить конечность из общего круга кровообращения, а кураре вводили в брюшной лимфатический мешок. Раздражение седалищного нерва на конечности с сохраненным кровообращением не вызывало сокращения мышц конечности, в то время как при нанесении раздражения непосредственно на мышцу последняя сокращалась. На конечности с перевязанной артерией раздражение нерва сопровождалось сокращением мышц данной конечности. Таким образом было доказано, что вызываемый кураре паралич обусловлен периферическим механизмом. Еще более убедительные результаты были получены в опытах на изолированных нервно-мышечных препаратах. Опыты ставились следующим образом: орали две маленькие чашечки; в одну из них наливали физиологический раствор, в другую — физиологический раствор с добавлением кураре. Два изолированных нервно-мышечных препарата помещали в эти чашечки таким образом, что мышца одного из препаратов погружалась в раствор кураре, а нервный ствол — в физиологический раствор. Для другого препарата отношения были обратные: мышца находилась в физиологическом растворе, а нерв — в растворе кураре. Через некоторое время раздражение нервного ствола первого препарата уже не сопровождалось сокращением мышцы. Для другого препарата возбудимость полностью сохранялась. Непосредственное раздражение мышц как первого, так и второго препарата сопровождалось нормальной сократительной реакцией.

Рис.38. Схема опыта с нервно-мышечными препаратами лягушки для установления места действия курареподобных препаратов. а - сосуд, содержащий раствор мышечного релаксанта; б - сосуд, содержащий изотонический раствор, хлористого натрия

Эти опыты подтверждают, что кураре блокирует нервно-мышечную передачу.

В больших дозах кураре тормозит передачу нервных импульсов в ганглиях вегетативной нервной системы.

Попытки клинического применения кураре при лечении столбняка, эпилепсии и других судорожных состояний относятся ко второй половине прошлого столетия. Н. И. Пирогов применял кураре у больных столбняком. Кураре широко использовал И. П. Павлов в опытах на животных. Однако из-за токсических явлений (вследствие непостоянства состава иногда вместо парализующего влияния на мышцы наступало судорожное состояние) кураре долго не находило широкого клинического применения.

Интерес к кураре усилился после того, как из него был выделен алкалоид — d-тубокурарин и установлена его структурная формула. Однако тубокурарин одновременно с расслаблением мышц в ряде случаев вызывает преходящее снижение кровяного давления на 30—40 мм ртутного столба, которое при повторном введении тубокурарина или при введении больших доз носит уже длительный характер. Падение кровяного давления объясняется, по-видимому, тем, что тубокурарин способствует выделению гистамина. К отрицательным свойствам тубокурарина относится также вызываемый им бронхоспазм.

Так как синтез тубокурарина и его аналогов оказался чрезвычайно трудным, начались поиски соединений, которые обладали бы сходным с кураре действием, но были лишены его отрицательных свойств.

Обнаружение факта, что в молекуле тубокурарина имеются две четвертичные аммониевые группы, послужило толчком к созданию четвертичных солей различных алкалоидов. Было изучено также значение других химических группировок в молекуле тубокурарина в проявлении активных свойств последнего. В настоящее время клиническая медицина располагает рядом препаратов, обладающих курареподобным действием.

В 1948—1949 гг. были опубликованы данные о гомологическом ряде йодидов полиметиленбисаммониевых соединений с общей формулой

Как показали исследования, блокирующее влияние этих соединений на нервно-мышечную проводимость находится в прямой зависимости от длины полиметиленовой цепочки между двумя четвертичными атомами азота. Наибольшую активность в этом ряду имеет соединение с десятью метиленовыми группами (декаметоний). Дальнейшее увеличение числа метиленовых групп в молекуле приводит к снижению блокирующего действия на проведение возбуждения.

Такая же зависимость между длиной цепи и силой курареподоб-ного действия была обнаружена и в ряду дихолиновых эфиров алифатических дикарбоновых кислот, а также некоторых других соединений.

Таким образом, сложилось представление, что наиболее оптимальным для проявления курареподобной активности является расстояние между двумя четвертичными атомами азота, равное 10 атомам. Это сыграло положительную роль при осуществлении синтеза курареподобных соединений.

В дальнейшем было установлено, что курареподобным действием обладают и некоторые третичные амины. К таковым относятся алкалоиды, выделенные из различных видов живокости (Delphinium): дельсемин, элатин, кондельфин, мелликтин. Эти препараты по силе курареподобного действия уступают d-тубокурарину, но менее токсичны. Характерным для них является более выраженное, чем у тубокурарина, ганглио-блокирующее действие и эффективность не только при парентеральном введении, но и при приеме внутрь.

Для понимания механизма действия кураре и курареподобных препаратов нужно иметь представление о механизме мышечного сокращения. Как известно, нервный импульс, проходя по двигательному нерву, способствует образованию у окончаний нерва ацетилхолина. Последний, вступая во взаимодействие с рецептивной субстанцией, вызывает сокращение мышечного волокна. Однако ацетилхолин является веществом нестойким, быстро гидролизуется ферментом холинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты, теряет свою биологическую активность и мышца расслабляется. Новое сокращение мышцы наступает после выхода ее из рефрактерного периода, когда новый импульс снова может вызвать выделение ацетилхолина и последующее сокращение мышцы.

По современной классификации средства, блокирующие нервно-мышечную проводимость, принято делить на две группы: одни из них конкурируют с действием ацетилхолина и препятствуют его деполяризующему влиянию на мышечные концевые пластинки — их называют препаратами с конкурентным типом действия (пахикураре). К таковым относятся d-тубокурарин, диплацин, парамион и алкалоиды, выделенные из разных видов живокости. Механизм их действия заключается в том, что они уменьшают физиологическую активность ацетилхолина, снижая чувствительность к нему н-холинореактивных систем. Антагонистами этой группы веществ являются эзерин, прозерин и им подобные вещества. Под влиянием прозерина фермент холинэстераза инактивируется, что способствует накоплению в области синапсов преобладающих количеств ацетилхолина и восстановлению нервно-мышечной проводимости.

Вещества второй группы сами вызывают стойкую деполяризацию концевой моторной пластинки. В результате этого становится невозможным физиологическое чередование поляризации и деполяризации концевых пластинок, осуществляемое с помощью системы ацетилхолин — холинэстераза. Представитель этой группы - дитилин. Прозерин не является для них антидотом. Наоборот, инактивируя холинэстеразу, он усиливает их действие. Эти вещества называют препаратами с деполяризующим типом действия («лептокураре»).

Тип действия препаратов в известной степени связан с их химическим строением. Отмечено, что вещества второй группы имеют преимущественно структуру линейного характера. Сила их действия зависит от длины полиметиленовой цепочки. При введении в молекулу гетероциклических соединений (взамен части полиметиленовой цепочки) образуются вещества, по механизму действия приближающиеся к альфа-тубокурарину. Аналогичный результат наблюдается при замещении метильных групп при четвертичных атомах азота этиловыми, бутиловыми, бензиловыми и нитробензиловыми группами. Типичным для всех бисаммонийных соединений, обладающих наиболее сильным курареподобным действием, является симметричное строение молекулы.

Рис.39. Проведение искусственного дыхания сжатием дыхательного мешка на наркозном аппарате руками (М.С. Григорьев и М.Н. Аничков)

Практическое применение препараты с курареподобным действием нашли главным образом в анестезиологии. Одним из существенных дефектов некоторых видов наркоза является недостаточное расслабление скелетной мускулатуры. Тонус мускулатуры во многом зависит от функционального состояния центральной нервной системы, в частности спинного мозга. Анестезист часто вынужден для углубления наркоза применять значительные количества наркотика лишь для того, чтобы добиться полного устранения мышечного тонуса, причем это не всегда удается. Лишь при применении курареподобных препаратов поступление импульсов от центральной нервной системы к мышцам полностью прекращается. В связи с этим в последние годы курареподобные препараты используют в хирургии, в сочетании с ингаляционными и неингаляционными наркозными средствами. При этом, с одной стороны, наблюдается усиление действия их, с другой — наркоз сопровождается полным расслаблением мускулатуры, что благоприятно отражается на исходе операции и на течении послеоперационного периода. Комбинированное применение эфира с ку-рареподобными препаратами приводит к потенцированию действия, что позволяет для проведения операции расходовать значительно меньшие количества эфира.

Как известно, при наркозе закисью азота не наступает достаточного расслабления мускулатуры. При сочетании с курареподобными препаратами этот недостаток закиси азота устраняется, что позволяет проводить под этим наркозом длительные сложные операции.

Используя курареподобные препараты при наркотизации, необходимо создать все условия для проведения искусственного дыхания в связи с возможной остановкой дыхания. В большинстве случаев эти препараты применяются при интубационном наркозе, когда в значительной степени устраняется опасность остановки дыхания.

При некоторых операциях на органах грудной полости (легкие, сердце, пищевод), когда имеется угроза двустороннего пневмоторакса, курареподобные препараты назначают в дозах, выключающих естественное дыхание, и больного переводят на «управляемое искусственное дыхание», осуществляемое с помощью специальной аппаратуры в ритме естественного дыхания, когда в легкие ритмично подается кислород и наркотик.

Кроме того, курареподобные препараты находят применение в психиатрии при проведении электросудорожной терапии (при лечении шизофрении), что дает возможность предотвратить травматические повреждения у больных (переломы, вывихи), возникающие под влиянием мышечных сокращений во время включения тока.

В нервной клинике курареподобные препараты применяют при заболеваниях центральной нервной системы, сопровождающихся повышенным тонусом скелетной мускулатуры (гипертонией мышц).

Курареподобные препараты, ослабляя мышечный тонус, создают благоприятные условия для осуществления двигательных актов.

Последнее время курареподобные средства применяют для лечения посттравматического столбняка в комбинации с другими видами терапии.

К числу препаратов этой группы, используемых в хирургической практике, относится диплацин — дихлорид 1,3-ди-β-платинециниум-этокси) бензола.

По силе действия диплацин уступает тубокурарину, но выгодно отличается от него большей терапевтической широтой. Остановка дыхания наблюдается при применении доз, которые в 2—3 раза, превышают дозы, вызывающие расслабление скелетной мускулатуры. По длительности действия диплацин уступает тубокурарину. Эффект развивается через 2—3 минуты после внутривенного введения препарата и длится 20—25 минут. При необходимости вызвать длительное расслабление мускулатуры диплацин вводят повторно, при этом не исключается возможность некоторой суммации действия. У некоторых лиц отмечена повышенная чувствительность к диплацину, когда небольшие дозы препарата вызывают остановку дыхания. Введение диплацина допускается при наличии возможности немедленной интубации для проведения искусственного дыхания в случае его остановки.

Парамион — дийодид мезо-3,4-дифенилгексан-бис-n-триметиламмония — по силе действия во много раз превосходит диплацин. Действие парамиона на мышцы развивается через 2—3 минуты и продолжается 30—60 минут. Кровяное давление под влиянием парамиона несколько повышается (на 5—10 мм ртутного столба). Подобно другим препаратам этой группы, парамион при повышенной чувствительности к нему у некоторых лиц может вызвать остановку дыхания.

Дельсемин — алкалоид, выделенный из различных среднеазиатских видов живокости (Delphinium semibarbatum, Delphiniumi rotundifolium и др.) Он, так же как тубокурарин, уменьшает чувствительность н-холинореактивных систем скелетных мышц к ацетилхолину, являясь конкурентным антагонистом последнего. Дельсемин обладает гантлиоблокирующим действием, поэтому при его введении наступает снижение кровяного давления. В связи с этим к растворам дельсемина прибавляют эфедрин (до 1%), обладающий способностью повышать кровяное давление.

Дельсемин находит применение главным образом при интратрахеальном наркозе эфиром и закисью азота для расслабления мышечного тонуса и выключения естественного дыхания во время хирургических операций. При эфирном наркозе дельсемина расходуется относительно меньше, чем при наркозе закисью азота. Препарат вводят внутривенно в дозах 0,2— 2 мг/кг, причем сначала вводят примерно 1/3 от общей дозы с целью выявить реакцию больного, а затем через 3—4 минуты — остальное количество при условии, если не возникают побочные реакции. Эффект от одной дозы длится около часа. При повторном введении дельсемина его действие усиливается. При введении больших доз возможно угнетение дыхания, обусловленное снижением функции (вплоть до паралича) дыхательной мускулатуры (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика курареподобных препаратов, применяемых при наркозе

При передозировке применяют внутривенно прозерин в сочетании с атропином, искусственное дыхание, вдыхание кислорода.

Другие препараты этой группы — элатин, кондельфин и мелликтин — обладают меньшей эффективностью, но оказывают более продолжительное парализующее действие на скелетную мускулатуру. Они проявляют свое действие при приеме внутрь и находят применение главным образом при нервных заболеваниях. Лечение проводится курсами. По механизму действия относятся к препаратам с конкурентным типом действия.

Элатин — алкалоид, выделенный из живокости высокой (Delphinium elatum L.), угнетает нервно-мышечную проводимость, а также проведение возбуждения в ганглиях, уменьшая чувствительность к ацетил-холину н-холинореактивных систем, оказывает также угнетающее действие на подкорковые центры. Препарат дает некоторый гипотензивный эффект. Эффективен при введении внутрь, а также парентерально. Действие элатина может быть снято его антагонистом — прозерином. Элатин рекомендуется для применения преимущественно в неврологической практике при заболеваниях центральной нервной системы, сопровождающихся повышенным мышечным тонусом. При приеме препарата наступает улучшение общего состояния уменьшается напряжение мышц и снижается интенсивность болей в конечностях. Лечение проводится курсами в сочетании с другими методами лечения.

Кондельфин выделен из растения живокость спутанная (Delphinium confusum). По фармакологическим свойствам он близок к элатину: эффективен как и элатин, при приеме внутрь и при парентеральном введении. Показания к применению те же, что и для элатина. Дозирование кондель-фина и длительность лечения определяются в зависимости от вызываемого эффекта и переносимости препарата больным.

Мелликтин — йодгидрат метилликаконитина — алкалоида, содержащегося в различных видах живокости. Обладает теми же фармакологическими свойствами, что и кондельфин и элатин и назначается при тех же заболеваниях. При возникновении побочных явлений принимаются такие же меры, как при применении других курареподобных препаратов этой группы.

Дитилин — дийодид дихолинового эфира янтарной кислоты, относится к препаратам с деполяризующим типом действия и отличается кратковременностью его.

Введение 1—1,5 мл 1 % раствора дитилина вызывает кратковременное расслабление мускулатуры длительностью 5—7 минут. В организме он под влиянием холинэстеразы быстро разлагается на холин и янтарную кислоту. Прозерин не является антагонистом дитилина и даже, наоборот, усиливает его действие, блокируя холинэстеразу. Повторное введение дитилина приводит к усилению его действия.

У некоторых больных под влиянием дитилина наступает продолжительное угнетение дыхания, иногда со смертельным исходом. Возможно, что причиной последнего является низкий исходный уровень холинэстеразы в крови больного до введения дитилина.

Диплацин (Diplacinum) (А). При интубационном наркозе вводится внутривенно в дозах 0,08—0,15 г в сочетании с тиопенталом натрия (0,3—0,6 г в виде 2,5% раствора).

При длительных операциях вводят повторно 50% от первоначальной дозы диплацина. Для выключения естественного дыхания применяют большие дозы (0,2 г и более). Выпускается в ампулах, содержащих по 5 мл 2% раствора диплацина.

Парамион (Paramyonum) (А). Белый кристаллический порошок, растворим в холодной воде до 0,5 %. При комбинированном применении с закисью азота вводят внутривенно по 4—5 мл 0,1 % раствора; при необходимости выключить активное дыхание доза удваивается. При эфирном наркозе применяют в меньших дозах (1,5—2 мл 0,1% раствора).

Дельсемин (Delseminum) (А). Белый кристаллический порошок, растворим в воде 1:800. Вводится внутривенно при наркозе закисью азота в дозах 0,5—2 мг/кг, для выключения естественного дыхания —5—6 мг/кг. При эфирном наркозе дозы препарата уменьшаются. При смешивании растворов барбитуратов с растворами дельсемина выпадает осадок.

Элатин (Elatinum) (А). Белый кристаллический порошок, мало растворим в воде. Применяют внутрь в порошках и таблетках 3—5 раз в день по 0,01 г; курс лечения 20—30 дней. Эффект развивается через 1—7 дней. При лечении необходимо тщательное наблюдение врача.

Кондельфин (Condelphinum) (А). Мелкокристаллический белый порошок, в воде нерастворим. Применяется внутрь в дозе 0,025 г один раз в день, в дальнейшем число приемов в зависимости от переносимости препарата может быть увеличено до трех. Курс лечения 10—12 дней.

Мелликтин (Mellictinum) (А). Белый кристаллический порошок. Применяют внутрь по 0,02 г 1—5 раз в день. Курс лечения от 3 недель до 2 месяцев.

Дитилин (Ditilinum) (А). Белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Применяется при наркозе закисью азота, эфиром, тиопенталом натрия внутривенно по 1—1,5 мл 1 % раствора. При необходимости более длительного эффекта и при наличии искусственного дыхания дитилин вводят повторно по 10—20 мл 1 или 2% раствора. При угнетении дыхания производят искусственное дыхание, переливание крови или эритроцитной массы.