Растворы для впрыскивания

Одной из важнейших дозированных лекарственных форм являются растворы для инъекции - solutionis pro injectionibus. Необычайная широта применения инъекционных растворов обусловлена сравнительно большей действенностью и скоростью наступления эффекта при парентеральном введении лекарственных веществ. Это объясняется тем, что при данном способе введения лекарственные вещества попадают непосредственно во внутренние среды организма, минуя естественные барьеры. Тем самым, во-первых, ускоряется наступление фармакодинамического эффекта; во-вторых, увеличивается точность дозировки, так как устраняются те естественные потери лекарственного вещества, которые неизбежны при всасывании его слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта; в-третьих, вещество, реагируя с тканями организма массою всей своей дозы (особенно при внутривенном введении), обусловливает более выраженный эффект, чем при энтеральном пути введения. Еще одним преимуществом этих растворов является то, что инъекции можно делать больному, который не в состоянии принять лекарственные вещества в силу потери сознания, наличия черепно-лицевого ранения и т. д. Кроме того, ампулированные инъекционные растворы являются формой очень портативной, удобной для хранения и транспортировки. Все это вместе взятое делает их одной из наиболее приемлемых дозированных лекарственных форм в практике лечебных учреждений самого различного профиля. Массовый выпуск в последнее время ампул-шприцов еще больше расширяет возможности применения инъекционных растворов в целях неотложной помощи, в том числе в полевых условиях.

Поскольку инъекционные растворы вводятся во внутренние среды организма, основным требованием к ним является стерильность. Обеззараживание их согласно Государственной фармакопее может производиться самыми различными способами: от многообразных температурных воздействий (автоклавирование, тиндализация и т. д.) до бактериальной фильтрации через микропористые стерильные фильтры. В тех случаях, когда растворы изготовляются из легко разрушающихся лекарственных веществ, рабочий процесс ведется асептически, а к готовому раствору добавляют 0,5% фенола или 0,3% трикрезола. Если лекарственное вещество нестойко, то для удлинения срока хранения раствор стабилизируют добавлением некоторых синтетических соединений или 0,3% кислоты хлористоводородной.

Наиболее часто употребляемым растворителем (menstruum) для приготовления впрыскиваний является дистиллированная вода, не вызывающая при внутривенном введении лихорадочной реакции или, как говорят, лишенная пирогенности. Такую апирогенную дистиллированную воду называют водой для инъекций (aqua pro injectionibus). Кроме пирогенных свойств, инъекционная вода должна быть лишена хлоридов, сульфатов, кальция и тяжелых металлов. В случае нерастворимости лекарственных веществ в воде (камфора, гормональные субстанции) в качестве растворителя используют нераздражающие ткани и невысыхающие на воздухе растительные масла (чаще всего жирное масло семян растений подсемейства сливовых - персика и абрикоса обыкновенных, сливы домашней и алычи). Все эти масла обозначают собирательным названием "персиковое масло" - oleum Persicorum. Реже растворителем является миндальное масло - oleum Amygdalarum.

Инъекционные растворы отпускаются либо в ампулах, либо во флаконах. Ампула представляет собой запаянный стеклянный сосуд. При вскрытии ее содержимое теряет стерильность. Поэтому ампулированные инъекционные растворы предназначаются для единовременного использования. Что же касается флакона, то он может быть асептически раскупорен и вновь закупорен, следовательно, содержимым его можно пользоваться многократно при условии соблюдения правил асептики. В ампуле отпускаются, как правило, разовые дозы инъекционных растворов, а во флаконах - суммарные. Иначе говоря, форма отпуска определяет способ рецептурной прописи инъекционных растворов, хотя в обоих случаях расчет производится принципиально одинаково.

Чаще применяется ампулированная форма инъекционных растворов. Ампулы могут иметь различную емкость: 1, 2, 5, 10, 50, 100 мл. Однако, как правило, инъекционные растворы заключаются в одномиллилитровые ампулы. Ампулированные инъекционные растворы выписываются только диспензационным способом. Расчет рецепта следует производить таким образом. Предположим, необходимо выписать платифиллина гидротартрат (РД=0,002) в инъекциях для купирования спастических болей при язвенной болезни. В этом случае в перечне материалов было бы написано:

Платифиллина гидротартрата - 0,002 
Воды для инъекций - 0,998 
Смешай, сделай раствор 
Дай таких доз числом 6 в ампулах

Вполне понятно, что, хотя пропись и составлялась соответственно формальной логике, она нереальна, так как приведенные дозировки практически не могут быть соблюдены даже при поштучном ампулировании, тем более, в условиях серийного автоматизированного производства. Практически ампулированные инъекционные растворы производятся так, что автомат заливает в незапаянную ампулу 1 мл готового инъекционного раствора, запаивает ампулу и укладывает ее в коробку. Этот технологический процесс отражается и в рецептурной прописи. Вместо того, чтобы указывать basis и menstruum порознь, в прописи обозначают название готового раствора (в данном случае Solutio Platyphyllini hydrotartratis). Ясно, что этот раствор не может иметь любую произвольную концентрацию, а должен быть рассчитан совершенно точно таким образом, чтобы на одно введение приходилась одна разовая доза лекарственного вещества.

Уже указывалось, что инъекционные растворы, как правило, заключаются в одномиллилитровой ампуле. Следовательно, в нашем примере 0,002 платифиллина гидротартрата необходимо растворить в 1 мл воды. Из этих данных легко можно вычислить процентное содержание платифиллина в готовом растворе. Если в 1 мл раствора содержится 0,002 платифиллина, то в 100 мл раствора платифиллина будет во 100 раз больше, то есть 0,2. Содержание, отнесенное на 100, выражает концентрацию раствора в процентах, следовательно, раствор будет 0,2%. Это рассуждение легко заменить простой пропорцией:

откуда

Подобная пропорция составляется при любой дозировке basis и растворителя и всегда будет выражать процентность готового инъекционного раствора. После вычисления процентности инъекционного раствора можно приступить к оформлению рецепта. Поскольку предполагается, что будет взят готовый раствор, первым словом в перечне материалов должно быть слово "Solutionis" (род. падеж от solutio - раствор). Вслед за этим необходимо указать, из какого вещества изготовлен раствор (то есть назвать basis) и в какой концентрации (то есть указать процент). Следует также указать объем (вес) готового раствора на одно введение. Согласно этим правилам и условиям нашего примера рецепт следует писать таким образом:

Rp.: Sol. Platyphyllini hydrotartratis 0,2% - 1,0

Только такое написание четко указывает разовую дозу basis, то есть полностью соответствует требованиям прописывания дозированных лекарственных форм.

Следующая часть рецепта (subscriptio) должна содержать указания врача фармацевту, что нужно сделать со взятыми ингредиентами. Но при выписывании ампулированных инъекционных растворов такие указания не нужны, так как фармацевт только отпускает фабрично изготовленные ампулы. Поэтому в приписке указывают лишь, сколько разовых доз должно быть отпущено:

Rp.: Sol. Platyphyllini hydrotartratis 0,2% - 1,0
     D. t. d. N. 6 pro injectionibus

Словами "pro injectionibus" подчеркивается, что речь идет об инъекционном растворе, соответствующем требованиям стерильности и апирогенности.

Некоторую особенность имеет и заключительная часть рецепта по той причине, что врач обращается здесь не к больному, как это бывает при прописывании других лекарственных форм, а к медицинскому работнику, который будет делать инъекцию:

Rp.: Sol. Platyphyllini hydrotartratis 0,2% - 1,0 
     D. t. d. N. 6 pro injectionibus 
     S. По 1 мл подкожно 2 раза в день

И в заключение еще одна оговорка. Хотя в рецепте врач производит все расчеты на 1 мл, в действительности, по требованию ГФ X в ампуле должно быть 1,1 мл инъекционного раствора рассчитанной концентрации. Дополнительная ¹/₁₀ мл раствора заливается в ампулу из расчета на "разлив", так как потеря инъекционного раствора ведет к снижению предписанной врачом дозировки, если ампула содержит точно 1 мл раствора.

По изложенным правилам расчет ведется при всех дозировках basis в любом характере растворителя. Так, если необходимо выписать камфору (РД=0,2) в масляном растворе, то раствор этот будет 20% согласно пропорции:

откуда

Рецепт оформляется с тою только разницей, что, поскольку раствор будет не водным, а масляным, необходимо это указать:

Rp.: Sol. Camphorae oleosae 20% - 1,0 
     D. t. d. N. 10 pro injectionibus 
     S. По 1 мл подкожно 3 раза в день

Кроме одномиллилитровых, в последнее время начали шире применять и ампулы большей емкости. В таких ампулах обычно выписываются вещества, доза которых сравнительно велика, а предел их растворимости не позволяет создать более концентрированный раствор. Кроме того, клинический опыт показал, что при парентеральном введении высококонцентрированных растворов увеличивается количество осложнений.

При выписывании ампул большой емкости расчет остается принципиально неизмененным. Единственное отличие заключается в том, что разовая доза растворяется не в 1 мл, а в 2,5 и т. д.

Рассмотрим конкретный пример расчета и составления прописи для раствора новокаинамида (РД=0,5), выпускаемого в пятимиллилитровых ампулах. Для высчитывания процентной концентрации готового раствора исходим из того, что разовая доза новокаинамида должна быть растворена в 5 мл инъекционной воды. Тогда, согласно пропорции

Следовательно, пропись будет такой:

Rp.: Sol. Novocainamidi 10% - 5,0 
     D. t. d. N. 10 pro injectionibus 
     S. Вводить внутримышечно 2 раза в день по 5 мл

В ряде случаев, однако, ампулированию подвергаются не лекарственные вещества, растворенные в воде или масле, а новогаленовые препараты, органо- или гормонопрепараты, патентованные лекарства. При этом, естественно, отпадает нужда в расчете, да и не представляется такой возможности, так как одни из этих веществ дозируются в биологических единицах, другие являются стандартными водными извлечениями, а для третьих точная дозировка определяется патентом. По тем же причинам при выписывании таких препаратов нельзя писать и слово "solutionis". Оформление рецептов производится таким образом, что перечень материалов начинается непосредственно с названия препарата, а затем указывается его доза. Оформление остальных частей рецепта производится как обычно:

Rp.: Adonisidi 1,0
     D. t. d. N. 5 in amp. 
     S. Вводить внутривенно по 0,5 мл, 
        смешав в шприце это количество с 10 мл 20% 
        раствора глюкозы

Rp.: Pituitrini 1,0
     D. t. d. N. 6 pro injectionibus
     S. По 1 мл подкожно

Rp.: Insulini 5,0 (200 ЕД)
     D. t. d. N. 2 pro injectionibus in virt. orig.
     S. Вводить за полчаса до еды по 20 ЕД (0,5 мл) подкожно*

^* (Инсулин выпускается не в ампулах, а в специальных флаконах со стерилизуемой фиксированной резиновой пробкой, допускающей повторные набирания вещества в шприц, без расстерилизования содержимого флакона.)

Так же оформляются "рецепты и на патентованные ампулированные лекарства. Например, 0,15% раствор алкалоида цитизина, носящий название цититона, выписывают таким образом:

Rp.: Cytitoni 1,0
     D. t. d. N. 6 pro injectionibus
     S. Медленно вводить в вену по 1 мл (взрослому)

Следовательно, инъекционные растворы в ампулах - форма гибкая и современная, благодаря чему спрос на них непрестанно возрастает. И наоборот - все больше теряет популярность вторая форма изготовления и отпуска впрыскиваний - стерильные растворы для инъекций во флаконах. Причин для этого много, но главная из них заключается в техническом несовершенстве ручного способа изготовления, а инъекционные растворы, отпускаемые во флаконах, изготовляются именно ручным способом. Вследствие этого во флаконах отпускается лишь ограниченное число скоропортящихся или нестандартных инъекционных растворов, причем, как правило, только для использования в условиях стационара. Изготовляются такие растворы преимущественно в закрытых (больничных, госпитальных) аптеках, в какой-то мере специализировавшихся в данном направлении. Исключение представляют лишь несколько растворов специального назначения, речь о которых пойдет ниже.

Как уже указывалось, в отличие от ампулы флакон дает возможность многократно пользоваться инъекционным раствором (конечно, при соблюдении правил асептики). Тем самым предполагается, что в одном флаконе содержится не одна, а сравнительно много разовых доз инъекционного раствора. Следовательно, инъекционные растворы во флаконах выписываются только дивизионным способом.

На основании разовых доз ингредиентов и количества введений высчитываются суммарные дозы, которые и обозначаются в перечне материалов. Для примера рассчитаем пропись инъекционного раствора апоморфина гидрохлорида, который из-за нестойкости не выпускается в ампулах. Предположим, что мы хотим выписать это сильное рвотное средство для кабинета по лечению алкоголизма при психоневрологическом диспансере, где дневной расход составит примерно 10 разовых доз раствора апоморфина (КП=10). Разовая доза апоморфина гидрохлорида равна 0,005; для введения будет использован 1 мл раствора; тогда суммарная доза его составит 0,005×10=0,05, а инъекционной воды - 1,0×10=10,0. Этот расчет определяет перечень материалов:

Rp.: Apomorphini hydrochloridi 0,05 
     Aq. pro injectionibus 10,0

Приписка в этом рецепте должна содержать не только указания об изготовлении раствора, но и обязательный приказ о стерилизации его (sterilis!). Равнозначным является и указание "смешай, сделай раствор, для инъекций - misce, fiat solutio pro injectionibus".

Rp.: Apomorphini hydrochloridi 0,05 
     Aq. pro injectionibus 10,0 
     M. f. solutio

Таким образом, рецепт оформляется дивизионным способом. Понятно, однако, что классическая форма этого способа "divide in partes aequales" здесь неприменима по той причине, что разделение на разовые дозы производится не фармацевтом, а медицинским работником. Поэтому в signatura рецепта обозначается разовая доза готового раствора:

Rp.: Apomorphini hydrochloridi 0,05
     Aq. pro injectionibus 10,0
     M. f. solutio 
     D. sterilis!
     S. По 1 мл подкожно с последующим 
        приемом алкоголя при первых 
        признаках тошноты

Уже упоминалось, что вводимый объем инъекционного раствора может превышать (причем заметно) 1 мл. Так обстоит дело и с раствором магния сульфата, который нередко вводят в больших количествах для лечения поздних токсикозов беременности. С этой целью магния сульфат применяется в дозе 2 г на одно введение, обычно в объеме 10 мл, 2 раза в день в течение 3-4 дней (КП=6). Следовательно, для изготовления раствора необходимо магния сульфата 12,0 (2×6), а воды для инъекции 60,0 (10×6):

Rp.: Magnesii sulfatis 12,0
     Aq. pro injectionibus 60,0 
     M. f. solutio 
     D. sterilis!
     S. Вводить внутримышечно по 10 мл 2 раза в день

Приведенный рецепт выписан развернутым дивизионным способом с перечислением всех ингредиентов и их суммарных доз. Но, по сути, целью его является выписывание инъекционных растворов как таковых. С этой точки зрения рецепт может быть упрощен, если выписывать готовый инъекционный раствор, как это делается при оформлении рецепта на ампулы. В таком случае и расчет будет таким же, как для ампулированных инъекционных растворов. На основании разовых доз basis и растворителя высчитывается процент готового раствора путем составления обычной пропорции. Для приведенного примера с магния сульфатом пропорция такова:

откуда

Это фиксируется в рецепте, перечень материалов которого заметно сокращается, так как в нем указывается готовый раствор:

Rp.: Sol. Magnesii sulfatis 20% - 60,0

При этом сокращается и приписка, так как слова "смешай, сделай раствор" становятся излишними ввиду прописывания готового раствора. Обязательной остается лишь отметка, что этот раствор предназначен для инъекций. Совсем не изменяется signatura.

Rp.: Sol. Magnesii sulfatis 20% pro injectionibus 60,0
     D. S. Вводить внутримышечно по 10 мл 2 раза в день

Сокращенное выписывание инъекционных растворов во флаконах имеет точно такие же права гражданства, как и развернутая пропись.

Во флаконах иногда выписываются патентованные инъекционные препараты, предназначенные для длительного введения. Эти препараты (бийохинол, бисмоверол) изготовляются и стерилизуются фабричным путем. Расчет рецепта при выписывании таких препаратов не производят. Выше указывалось, что в этих случаях доза определяется патентом:

Rp.: Bismoverolli 100,0
     D. S. Вводить внутримышечно по 1 мл через день

Таким образом, прописывание инъекционных растворов вне зависимости от формы отпуска производится на основании строгого расчета, в основе которого лежит разовая доза. Именно поэтому инъекционные растворы относятся к дозированным лекарственным формам.

Вместе с тем практика потребовала, чтобы при инъекции вводились также и некоторые малотоксические вещества, не обладающие выраженным общим фармакодинамическим действием. К числу этих веществ относятся в первую очередь изотонические растворы для местной анестезии.

Дозы инъекционных растворов для местной анестезии разнообразны. Так при использовании 0,25% раствора новокаина для инфильтрационной анестезии рекомендуется вводить в 1 час не более 500 мл, а в дальнейшем, на протяжении каждого часа операции, - не больше 1 л. Примерно так же обстоит дело в отношении дозировки изотонического раствора поваренной соли и глюкозы. Учитывая колоссальную широту терапевтического действия и вариабельность разовой дозировки в зависимости от каждого конкретного случая лечебной практики, очень трудно отнести указанные растворы к дозированным лекарственными формами.

Из-за больших объемов такие полудозированные растворы выписывают преимущественно во флаконах, хотя фармацевтическая промышленность приступила к их ампулированию.

Сама пропись может быть либо сокращенной, либо развернутой. Предпочтение отдается первой. В этих случаях растворы выписываются как готовые лекарственные формы, то есть после рецептурного значка пишут слово "solutionis" (род. падеж), затем название того вещества из которого изготовлен раствор, его процентность и, наконец, требуемое общее количество. Поскольку выписывается готовый раствор, никаких указаний о приготовлении его не дается. Однако в рецепте должно быть обязательно обозначено "pro injectionibus" или "Sterilis!". В signatura обычно не указываются конкретные дозы.

В качестве примеров приведем следующие рецепты:

Rp.: Sol. Novocaini 0,25% - 500,0 
     Sterilis! 
     D. S. Для инфильтрационной анестезии

Rp.: Sol. Glucosi 5% - 1000,0 pro injectionibus! 
     D. S. Для подкожных инъекций

Rp.: Sol. Natrii chloridi isotonicae 0,9% 
     pro injectionibus 1500,0 
     D. S. Для подкожных инъекций

Однако такая удобная и портативная форма прописи возможна лишь для простых растворов. В тех случаях, когда инъекционный раствор имеет несколько ингредиентов, приходится возвращаться к развернутой прописи.

Так, если нужно выписать для местной анестезии 0,25% раствор ксикаина в изотоническом растворе хлористого натрия и добавить для усиления и продления действия 10 капель 0,1% раствора адреналина гидротартрата, то пропись должна составляться таким образом:

Rp.: Xycaini 1,25
     Sol. Natrii chloridi isotonicae 0,9% - 500,0
     M. f. solutio pro injectionibus!
     Adde aseptice
     Sol. Adrenalini hydrotartratis 0,1% gtts. X
     M. D. S. Для инфильтрационной анестезии