НОВОСТИ    БИБЛИОТЕКА    ССЫЛКИ    О САЙТЕ

предыдущая главасодержаниеследующая глава

Будет ли найдена панацея?

Будет ли найдена панацея
Будет ли найдена панацея

Безопасность лекарства 
бывает только одна -
гарантированная врачом.

Вариация на тему 
"Мастера и Маргариты" М. Булгакова 

Современная фармакология является одной из основных медицинских наук благодаря успехам медико-биологических исследований конца 40-х - начала 50-х годов нынешнего века, которые внесли революционные преобразования в медицинскую практику.

"Фармакотерапевтическая революция" этого периода позволила коренным образом повысить эффективность лечения многих болезней. Так, инфекционные заболевания стали лечить антибиотиками, аллергические состояния - противогистаминными препаратами, расстройства психики - качественно новыми психофармакологическими средствами; применение вакцин позволило предупредить многие заболевания, кортикостероидов - подавлять воспалительную реакцию, гипотензивных средств - успешно бороться с сердечно-сосудистыми болезнями. Перечисленные выше группы лекарственных средств составляют лишь малую толику тех многочисленных достижений, которые произвели переворот в фармакотерапии и позволили облегчить страдания, спасти или провалить жизнь многих миллионов больных во всем мире.

Так, может быть, найдена "панацея"? Может быть, был прав М. А. Поповский, написав в послесловии своей книги "Панацея - дочь Эскулапа" (1973) следующее:

"...В каждом творческом процессе есть своя сверхзадача. Это знают и актеры, и художники, и ученые. Есть своя сверхзадача и у фармаколога. В идеале лекарственные препараты должны помогать всем, всегда и, конечно, наилучшим образом. Они должны предотвращать болезнь, исключать самую возможность гибели больного. К чему стремится медик, прописывая рецепт? К тому же: вернуть пациенту здоровье, продлить его жизнь. На сколько? Как можно на более долгий срок, в идеале - навсегда. Рецепт на бессмертие - вот сверхзадача тех, кто печется о нашем с вами здоровье, читатель. Пусть сегодня такой рецепт - фантастика, не спешите смеяться над идеалом. Не уподобляйтесь нетерпеливому Роберту Коху, который, услыхав впервые о пастеровских вакцинах, воскликнул: "Это слишком хорошо, чтобы быть правдой".

...Темпы науки продолжают расти, и, возможно, по, надобится значительно меньше времени на то, чтобы врачи, фармакологи и химики подарили человечеству долгожданный рецепт".

Таков прогноз писателя 1973 года на ближайшее будущее.

Прогнозирование в наше время - вещь довольно модная, хотя справедливости ради надо заметить, что во все времена оно вызывало особый интерес у публики. Предсказаниями занимаются ныне не только "надувалы-кудесники" (этих хоть пруд пруди), но и целые научные институты футурологии. На западе огромными тиражами выходят многочисленные фолианты и брошюры о том, каков будет мир в недалеком 2000-м. В распоряжении авторов мудрые ЭВМ последнего поколения с заложенной в бесконечную электронную память информацией обо всем, что имело и имеет на сегодняшний день человечество. Значительное место в прогнозах футурологов отводится медицине, которая должна к 2000 году решить проблему лечения рака, вирусных, психических и сердечно-сосудистых заболеваний за счет открытия новых, в основном синтетических, лекарственных средств. Как говорится, поживем - увидим! Но уже сегодня некоторые из прогнозов десятилетней давности кажутся совершеннейшей нелепицей вроде "победы над раком к 1984 году" и др. Интересно, что специалисты немашинного прогнозирования, т. е. те, кто непосредственно занимается врачеванием, более скромны и осторожны в своих прогнозах. Как не вспомнить здесь Анатоля Франса. "Наука непогрешима, - говорил он, - но ученые постоянно ошибаются".

Думается, и прогноз в отношении синтетических лекарственных средств слишком категоричен. Ничуть не умаляя значения направленного синтеза лекарств, не надо забывать и о царстве Флоры. Синтетические и растительные лекарственные средства существовали и, как справедливо было сказано, будут существовать бок о бок в качестве добрых помощников врача.

Даже сегодня, в пору признанного приоритета "сконструированных" синтетических препаратов, в фармакопеях всех развитых стран значителен процент лекарств растительного происхождения.

Несмотря на относительно широкое применение лекарственных средств растительного происхождения, при многочисленных заболеваниях все же растительный мир сегодня кажется запущенным источником лекарств. Подсчитано, что менее 10% из 25000-500000 видов высших растений, произрастающих во всех странах мира, полностью исследованы в отношении химического состава и биологической активности. Понятно, что бессмысленно оценивать общее количество трав, которые могут быть использованы как потенциальные источники новых лекарств. Во всяком случае, тысячи трав применяются в народной медицине веками. Знания о ядовитых И целебных травах, накопленные нашими предками, передаются изустно от поколения к поколению. Многие из этих сведений бесценны и сегодня для научной медицины. Так, в XIX веке в медицину были внедрены морфин, хинин, атропин, папаверин, кокаин, пилокарпин и др. В XX веке из растительного сырья были извлечены такие важные соединения, как эрготамин (1918), лобелин (1921), дигоксин (1930), резерпин (1931), тубокурарин (1935), эргометрин (1935) и витамины. Открытие и освоение промышленного производства витаминов коренным образом изменили лечение ряда тяжелейших заболеваний: цинги, бери-бери, злокачественной анемии.

В разных странах Европы и Северной Америки до 50% всех лекарств, применяемых в терапии, составляет лекарства натурального происхождения. В странах Африки, Азии и Латинской Америки, т. е. в странах, где проживает большая часть населения земного шара, этот процент еще более высок.

Роль продуктов природного происхождения в медицинской практике вовсе не ограничивается использованием их в чистом виде или в форме всевозможных извлечений. Большая группа синтетических лекарственных средств обязана своим рождением природным продуктам, послужившим моделью для их синтеза. Так, кокаин послужил моделью для синтеза целого ряда местных анестетиков, атропин - для множества спазмолитиков, а морфин - для синтеза более активных анальгетиков. Таким образом, именно природные продукты явились родоначальниками широкого круга синтетических лекарств.

Оценив по достоинству перспективность и рентабельность нового направления, многие страны по пример, советского Института лекарственных растений (ВИЛР) организовали научные центры для поиска и изучения лекарственных трав. И вот с конца 50-х годов в леса Южной Америки, Африки, Индостана и Индокитая направились многочисленные научные экспедиции из Старого и Нового Света в надежде отыскать в "зеленом царстве", старинных рукописях или легендах препараты, которых пока еще не создала химия. Многие из этих первопроходцев поплатились жизнью в негостеприимной чужой стране, многие и по сей день не могут одолеть этот бесконечно многообразный мир тропической флоры. Но как бы ни велики были жертвы и как бы ни велик фронт предстоящих в будущем работ, уже сейчас ясно, что в 50-х годах было выбрано верное направление, и свидетельством этому является целый набор препаратов, полученных из флоры Африки, Мадагаскара, Индии и других стран: леспенефрил, мадекассол, сенаде, легалон, лекозим, ЛИВ-52 и многие другие.

Перспективность направления была оценена должным образом и химиками-синтетиками, хотя оно и отнимало часть их "хлеба". Так, когда лауреата Нобелевской премии Роберта Вудворта спросили, не тратим ли мы напрасно время на поиски лекарств из растительного сырья, время, которое можно было бы использовать на манипулирование с молекулами, этот химик, известный своими блестящими работами по синтезу хинина, резерпина, стрихнина и кортизона, ответил, что, хотя исследование лекарственных растений ведется пока в очень скромных масштабах, он, Вудворт, верит, что в ближайшие годы эта область науки станет одной из самых активных. Другой американский химик, Роберт Ропп, осуждая своих коллег синтетиков за пренебрежение к растительному сырью, напомнил, что "самая скромная бактерия может за кратчайший срок синтезировать больше органических веществ, чем все химики мира".

Одному из авторов этой книги пришлось неоднократно бывать в лесах и горах тропической Африки и Мадагаскара в составе экспедиций по поиску и изучению лекарственных растений. Не вдаваясь в подробности этих увлекательнейших встреч с девственной африканской природой, можно прибавить к высказываниям химиков, что абориген Африки или Мадагаскара, находящийся иногда на ступени язычества, располагает такими травами, из которых в любой европейской стране можно изготовить многие лекарственные препараты, успешно конкурирующие с синтетическими не только в силу большей эффективности, но и более скромной цены.

Впрочем, новое в науке довольно часто остается неприметным, поскольку человеческое мышление тяготеет к привычным формам. Врачи средневековья, которых "надоедала-скандалист" Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм, известный более как Парацельс, критиковал за схоластический подход к терапии, с таким же упорством открещивались от химии, с каким современный врач держится за синтетические лекарства. А ведь Парацельс, критикуя идеи древней медицины, всего-навсего рассматривал процессы, происходящие в организме, как химические явления, а болезни - как результат нарушения химического равновесия. Следовательно, настаивая на поиске химических средств лечения этой химической дисгармонии, он заглянул далеко в будущее. Средневековое врачевание, жестоко осмеянное величайшими умами человечества - от Петрарки и Эразмa Роттердамского до Мольера и Гюго, - окончательно рассталось со своими вздорными теориями, методами и

рецептами лишь в середине XIX века. Произошло это в клиниках Англии, Германии и Франции. Но очень скоро новая медицина, европейская по происхождению, перешагнула границы континента. "Наука - большая фуга, в которую постепенно вступают голоса народов", - говорил Гёте, и это особенно справедливо по отношению к медицине, которая с незапамятных времен носит подлинно интернациональный характер. Это естественно и справедливо. Несправедливо, однако, снисходительное или даже отрицательное отношение европейского врача к средствам и методам лечения народной медицины Азии, Африки, Латинской Америки. С точки зрения современных представлений теории тибетской, китайской или вьетнамской медицины, возможно, и кажутся наивными. Но стоит ли забывать о многовековой культуре, что стоит за восточным врачеванием, о поколениях народных врачевателей, отбиравших из окружающей природы самые ценные травы? Разве не в этом убеждает серия рассказов В. Моева в "Литературной газете" о восточной медицине? (ЛГ, 1983, № 40 и 47; 1984, № 2). Медицина XX века заимствовала у своей средневековой прародительницы практически полный набор трав и корней, которыми лечили своих пациентов Гиппократ, Гален и Диоскорид, но этот список значительно уступает тому, который имеет в своем арсенале медицина Востока или Африки. Кроме того, старинные рецепты Юго-Восточной Азии содержат в среднем по 8 лекарственных растений, но наиболее сложные из них, предназначенные для лечения психических болезней, атеросклероза и бесплодия, насчитывают до 20 и более растений. Три четверти "европейских прописей" состоят из одного лекарственного вещества, а в среднем современный европейский рецепт содержит около 1,5 компонента. Кроме того, восточный рецепт является далеко не случайным набором трав, а сочетанием целых лекарственных комплексов. Некоторые авторы насчитывают до 400 таких комплексов, содержащих широкую гамму лечебных начал. Различия восточной и европейской медицины на этом не заканчиваются. Так, вьетнамцы, корейцы и китайцы предпочитают пользоваться корнями, клубнями и корневищами. Подземные органы растений входят в 63 процента всех прописей. Европейских врачей, наоборот, в основном интересуют "вершки" - листья, плоды, цветы. Интересно, что древние народы охотнее всего лечили древними же по происхождению растениями, в основном представителями доцветковой флоры, которые в древних прописях встречаются почти в два раза чаще, чем представители эволюционно более молодых растений. В европейских прописях ситуация диаметрально противоположная. Склонность древних восточных врачевателей к еще более древним представителям растительного царства поразительно коррелирует с содержанием в травах алкалоидов, которые являются сложными органическими азотсодержащими циклическими соединениями растительного происхождения. Особенно богаты алкалоидами, которых насчитывается около 1000, семена бобовых, маковых, пасленовых, лютиковых, маревых, сложноцветных. Почти все алкалоиды оказывают выраженное фармакологическое действие на организм человека, преимущественно на нервную систему, благодаря чему применяются в медицине (кофеин, морфин, эфедрин и др.).

Выяснено, что древнейшие виды растений, применяемые на Востоке в качестве лечебных, содержат очень мало алкалоидов. Алкалоиды входят лишь в 17% трав, применяемых для лечения нефрита, гипертонической болезни, диабета и рака желудка. Это в общих чертах отражает нежелание врачей того времени применять сильнодействующие и ядовитые лекарственные вещества. Боязнь древних врачей перед сильнодействующими препаратами вполне извинительна, поскольку в те времена еще ничего не знали о точном химическом составе применяемых трав, отсутствовали и принципы научного дозирования лекарств. Вот и прописывали в те времена по большей части общетонизирующие средства. Именно поэтому в наше время врач более полагается на синтетические лекарственные средства, имеющие определенную химическую структуру и позволяющие строжайше выдерживать дозировку.

Но что бы мы ни говорили о химии и флоре, а жизнь диктует свои условия. И условия эти таковы, что увлечение травами отнюдь не проходит, а все более набирает силу, приобретая угрожающий характер. Весь этот ажиотаж вокруг "возрождения народной медицины" на руку лишь кучке шарлатанов, спекулирующих человеческим здоровьем и эксплуатирующих простодушную глупость человеческую или последние надежды неизлечимо больного человека.

"Человек и растение, - после глубокомысленного раздумья заговорит он, - не случайные соседи на планете Земля: миллионы лет высшие животные поедали растения и из них строили свое тело; миллионы лет шло приспособление животного организма к химическим веществам растений, особенно растений высших, так называемых покрытосеменных. Эта "пищевая" связь не прошла бесследно. Клетки, из которых построено тело человека и растения, имеют поразительно много общего. Сходны многие биохимические процессы, многие промежуточные и конечные продукты обмена, т. е. растительное всегда ближе нам, чем химическое. Вот почему лекарства из растений, попадая в человеческое тело, не ломают систему нашей внутренней биохимии так резко и грубо, как это делают некоторые препараты из "колбы химика". Вся эта псевдонаучная чепуха будет подкрепляться примерами из жизни знаменитых графов и князей, доживших до 100-летнего старческого маразма только благодаря травкам, добывавшимся там, куда никто не может попасть и в тот период года, о котором точно ничего неизвестно".

Но вернемся к травам.

Природные продукты из растительного мира в качестве лекарств часто применяются в естественном виде практически без обработки - свежие или высушенные травы или их части. Однако в нашем веке главное - выделение активного начала и возможность его применения в чистом виде. Причина этого ясна: соединение имеет строго определенную химическую структуру и обладает поэтому постоянной биологической активностью, не достижимой в препарате из травы (сырья). Таким образом, предпочтительно использовать чистое веществе; в точной дозе, поддающейся аналитическому контролю.

Развитие органической химии открыло новые возможности в установлении химической структуры природных веществ. А когда она расшифрована, открываются перспективы вскрыть связь между химической структурой и биологической активностью и таким образом модифицировать первую, чтобы вторая значительно увеличивалась. Становится вероятным получение производных природных веществ с лучшими терапевтическими свойствами. Оказывается возможным использовать эти вещества в качестве модели для синтеза новых лекарств как исходный материал для полусинтетических препаратов.

Хотя за последние 25 лет выполнен скрининг противоопухолевой активности более чем 100 000 экстрактов, полученных из различных трав в национальном институте рака США, поиск другой активности в этих же экстрактах не делали. "Скрининг" означает "просеивание" (от английского слова "скрин" - сито) и заключается в испытании большого числа различных веществ на экспериментальной модели, например, опухоли. В итоге удается выявить соединение, обладающее противоопухолевой активностью и "отсеять" бесперспективные в этом плане испытуемые образцы. Разумеется, скрининг противоопухолевой активности не раскрывает всех возможностей использования данного растения в медицинской практике, так как он узок, и потому все эти экстракты могут быть названы "неисследованными" в плане других фармакотерапевтических свойств. Таким образом, биологические исследования трав, да и любых других объектов естественного или искусственного происхождения, выполняемые на одной модели, к сожалению, не могут гарантировать истинную характеристику биологической активности. Даже если использовать все модели, известные современной науке, то и тогда гарантии нет, так как многое мы еще моделировать не умеем.

В скрининге антибиотиков и противоопухолевых соединений цель исследований достаточно ясна, а применяемые тесты (модели) относительно просты.

Ситуация осложняется, когда исследуют растительные экстракты. В этой работе должна принимать участие многодисциплинарная бригада ученых, состоящая из ботаников, фармакохимиков, фармакогностов с химическим уклоном и фармакологов. Ботаники выбирают растения, фармакогносты и фармакохимики исследуют его состав, вычленяют отдельные вещества, фармакологи изучают биологическую активность. Путем создания жесткой программы такая работа может проводиться конвейерным порядком.

Так, скрининг 400 видов трав, выполненный американскими учеными, выявил наличие противолейкозных алкалоидов Винбластина и Винкристина в розовом катарантусе, алкалоидов с противоопухолевой активностью 9-метокси-эллиптирена (из охрозии пятнистой) и акроникулена (из акронихии).

Таким образом, из 400 видов трав выделено с помощью такой тщательно разработанной программы 4 уникальных лекарственных соединения, которые оказалось возможным получать в промышленных количествах. 1% удач от общего объема исследований природных соединений при эмпирическом подходе весьма впечатляет, особенно если это сравнить со скринингом в ряду продуктов химического синтеза.

В 1958 году - период расцвета исследований в области синтеза лекарственных веществ - фармацевтической промышленностью было синтезировано около 11600 химических соединений. У всех у них испытана биологическая активность. 1900 соединений было направлено на клинические испытания (1,65%) и только 44 (0,04%) было внедрено в лечебную практику. Путем простого арифметического расчета легко убедиться, что эффективность поиска новых лекарственных средств в растительном мире в этом случае оказалась в 25 раз выше, чем среди синтетических соединений.

Оценивая выпуск лекарств в США за десятилетие после 1958 года, Малон указывает, что только 5 оригинальных соединений было использовано как основа для лекарственных препаратов.

Однако и такой незначительный КПД этой трудной работы приемлем, ибо каждый раз, когда новое вещество - истинно новое и полезное, его применение вызывает значительные изменения в медицинской практике

В качестве примеров можно привести внедрение кураре в хирургию, влияние антибиотиков на смертность от инфекционных заболеваний, роль резерпина в лечении психических заболеваний и др.

При исследованиях растительного материала обычно сталкиваются с большим числом различных соединений, находящихся в смеси: от очень простых и часто вполне стабильных субстанций до более сложных и неустойчивых. Значительно варьируют также соотношения отдельных соединений. Некоторые компоненты преобладают в смеси, тогда как другие часто находятся в таких малых количествах, что могут быть обнаружены только исключительно чувствительными биологическими или химическими методами, не говоря уже о выделении в объеме, достаточном для изучения. Часто это относится к соединениям, представляющим наибольший интерес. Поэтому столь высока потребность в методах, применяемых для этих целей, прежде всего для разделения смесей и выявления минорных компонентов.

Тонкослойная, газожидкостная и жидкостная хроматографии открывают широкие возможности в этом направлении, особенно когда они комбинируются с масс-спектроскопией и ЯМР-спектроскопией*, применяемыми для идентификации и структурной характеристики выделенных соединений. Однако и такая точная высокоинформативная техника не позволяет полностью исследовать весь спектр веществ, содержащихся в растении. Многие вещества существенно влияют на растворимость друг друга, на способность экстрагироваться теми или иными органическими растворителями, что делает их подчас неуловимыми даже при использовании самого современного оборудования. Поэтому приходится комбинировать различные методы или технические приемы для получения надежных, воспроизводимых результатов.

* (ЯМР - Ядерный магнитный резонанс.)

Не только микроорганизмы, но и высшие травы могут быть ценным источником антимикробных соединений.

Систематические исследования антимикробной активности трав были выполнены с различными их видами во многих странах мира.

Эти исследования базировались на отборе тех трав, которые использовались в традиционной медицине данной страны. Был выявлен целый ряд высокоактивных противомикробных соединений. Высокая потребность в препаратах противовирусной активности связана, в частности, с предположением, что некоторые типы рака могут быть вирусной природы.

В 1975-1978 годах была разработана обширная исследовательская программа для обнаружения и выделения противовирусных соединений из высших растений. Многодисциплинарный подход к проекту - в работе принимают участие фармакологи, химики и вирусологи - может дать очень интересные результаты. Скрининг около 100 видов трав 73 родов и 43 семейств выявил 7 видов с отчетливой противовирусной активностью, в том числе против вирусов полиомиелита, кори и герпеса. В частности, вид Кливия из семейства амариллисовых, объединяющего около 1000 видов (75 родов), произрастающих главным образом в Южной Африке, Центральной и Южной Америке, обладает очень выраженной активностью, связанной с наличием алкалоида ликорина. Ликорин, вероятно, блокирует конечные этапы синтеза белка у вируса. Возможно, что он способен подавлять фиксацию раковых клеток в тканях, чем препятствует метастазированию.

Эти результаты еще раз показали, что, хотя число исследованных на противовирусную активность видов высших растений до сих пор относительно невелико, имеется достаточно предпосылок для работы в этой области. Важными являются исследования по установлению возможной взаимосвязи между противовирусной и цитостатической активностью. Только дальнейшее продолжение исследований обеспечит убедительность доказательств, подтверждающих эту связь.

Для эффективного изучения биологически активных соединений растительного происхождения разработана рабочая программа из нескольких этапов.

На 1-й стадии выбирают виды трав для исследований и с помощью компьютера анализируют фитохимические, таксонометрические и этноботанические данные.

Этноботанические данные собираются по литературе и полевым работам, в течение которых накапливают образцы. Этноботаническая полевая программа является весьма важной и осуществляется с наибольшей тщательностью. Значение этой стадии исследований часто недооценивается, что приводит к гибели всего проекта.

Во 2-й стадии растительный материал систематизируется, и ряд видов отбирается для исследований. Для этой работы требуются полевые ботаники, знакомые с флорой данной области. В следующей, 3-й стадии выполняется фармакологический анализ отобранных образцов.

Высушенный растительный материал измельчается до порошка с диаметром частиц около 0,127 мм. Из этого порошка готовится стерильная 0,25%-ная водно-агаровая суспензия и вводится внутрибрюшинно крысам. Известно, что активное начало из такой суспензии всасывается из брюшной полости в кровь почти так, как если бы оно было введено в растворимой форме.

На приборах одновременно регистрируется 63 показателя функционирования организма животного через определенные промежутки времени в течение нескольких дней.

Считается, что все вещества, активные в биологическом отношении, могут быть классифицированы при помощи описанного скрининга по всем известным типам лекарств за исключением некоторых химиотерапевтических средств.

После скрининга испытывается несколько экстракционных схем, и после каждой экстракционной стадии подсчитываются выход как экстрактивных веществ, так и остаточных доз для определения активности, теряющейся при проведении экстракции.

Затем следует 4-я стадия, которая должна объединить большее число образцов, точно идентифицированных экспертом-ботаником.

В 5-й стадии экстрагируются и выделяются активные начала. Эта стадия требует глубоких биологических исследований для контроля экстракции, т. е. таких биологических методов, которые бы надежно фиксировали соответствие и эффективность экстракции, а также потерю или разрушение активного начала при этом. После экстракции необходимо выделить активное начало.

В 6-й стадии, если обнаруживается известный фармакологический (токсический) эффект или уникальная активность, выполняются классические фармакологические исследования активного соединения, выделенного в чистом виде.

В 7-й стадии определяется его химическая структура. Если обнаружен новый прототип лекарства, то могут быть предприняты попытки синтезировать соединение (8-я стадия) или модифицировать его структуру для получения лекарственного вещества с лучшими терапевтическими и физико-химическими свойствами.

Рабочая схема, предложенная Малоном, предполагает, что виды трав, исследуемые на противоопухолевую активность, должны рассматриваться как "неисследованные" по сравнению с остальными растениями, изучаемыми по описанной многостадийной программе.

Систематические исследования растительного мира в соответствии с рабочей схемой Малона, по мнению ее авторов, непременно докажут роль растительного царства как почти неисчерпаемого источника лекарств.

В наши дни большую помощь в скрининге растительного царства на биологически активные соединения оказывают компьютеры. Так, ученые Иллинойского университета создали банк сведений по веществам и естественным их комплексам природного происхождения. В 1979 году Садберг использовал этот банк для исследования трав, содержащих вещества, угнетающие центральную нервную систему (ЦНС). На первом этапе компьютер "попросили" назвать все травы, имеющие в народной медицине репутацию успокаивающих, и которые действительно в лабораторных условиях способны в некоторой степени угнетать ЦНС. Компьютер "выдал" около 575 наименований. Была проведена классификация этих растений, в основу которой положены следующие критерии:

- способность угнетать ЦНС в лабораторных условиях;

- седативная активность по фольклорным сведениям;

- наличие в растениях алкалоидов;

- растение относится к группе, известной содержанием активных соединений, угнетающих ЦНС;

- растение совершенно не исследовалось и не имеет систематического названия.

По каждому критерию выставлялись оценки от - 5 до +10, которые потом суммировались.

Все растения, которые получили оценку +14 и менее, исключались из дальнейшего рассмотрения.

Таким образом, из 575 видов отобрали 75. Из оставшихся в списке растений были исключены те, которые уже известны как источники седативных веществ: раувольфия, мак снотворный и т. д. Из оставшихся 20 растений было исследовано 17. Действие экстрактов из них в экспериментах на белых мышах сравнивалось с известным своим угнетающим действием на ЦНС веществом гексеналом. Обнаружено, что 9 из 17 исследованных образцов трав имеют равную или большую седативную активность, чем это наркозное средство.

Итак, из всего списка стало возможным отобрать 17 растений для дальнейших испытаний на седативную активность. Из 17 "кандидатов" более 50% достигло стадии фитохимических исследований с надеждой на обнаружение новых седативных средств растительного происхождения.

В течение последних десятилетий в Китае были предприняты систематические и всесторонние исследования большого количества лечебных трав, применяемых в народной медицине. В этой стране лечебные травы широко применяются в фармакотерапии. Накоплен огромный опыт, который весьма существенно облегчает поиск и создание новых лекарств растительного происхождения, выбор активных компонентов этих трав для дальнейшего изучения. Так, фармацевтической промышленностью КНР выпускается препарат для лечения малярии, представляющий собой терпен - активное начало одного из видов полыни, издавна применяемого народной медициной при этой болезни.

Столь же длительно используются в Китае противомалярийные свойства Двуцветки жаропонижающей, из которой были выделены алкалоиды альфа-, бета- и гамма-дихроин. Фармакологическое их изучение показало, что противомалярийная активность бета- и гамма-дихроина превосходит хинин соответственно в 50 и 150 раз. При этом оба алкалоида не вызывают, в отличие от хинина, спастического сокращения матки. Однако их применению препятствует весьма выраженный рвотный эффект. Именно поэтому была предпринята попытка модифицировать эти алкалоиды для получения производных с улучшенными свойствами. Действительно, ацетилирование гидроксильной группы уменьшило как токсичность, так и противомалярийную активность. Но, несмотря на это, ацетилдихроин имеет более высокий химиотерапевтический индекс по сравнению с хинином.

В этой же стране народная медицина использует в качестве противолейкозного средства продукт, называемый "натуральный индиго", представляющий собой смешанный экстракт листьев и корней нескольких растений. Из этого экстракта был выделен алкалоид, обладающий выраженной противоопухолевой активностью при низкой токсичности. Лечение препаратом, содержащим этот алкалоид, нескольких сотен больных лейкемией дало поразительно высокие результаты: общий показатель эффективности был 87,3%.

Суммарное извлечение из Лигустикума оказывает стимулирующее влияние на кровообращение за счет тетраметилпиразина, присутствующего в траве в незначительных количествах. Фармакологическое и клиническое изучение показало, что тетраметилпиразина гидрохлорид улучшает кровообращение в мезентериальных сосудах кролика, а также расширяет капилляры. В экспериментальных условиях он не только препятствовал тромбообразованию, но и процессу распада организовавшегося тромба. В клинике он был с успехом применен для лечения тромбоэмболических нарушений мозгового кровообращения. В настоящее время препарат производится синтетическим путем.

Давно подмечено, что использование с пищей хлопкового масла приводит к обратимому мужскому бесплодию. Из этого продукта был выделен в качестве активного начала и успешно прошел клинические испытания госсипол. Он оказался надежным, безопасным и обратимым мужским контрацептивом. Кроме этого, препарат обладает выраженной химиотерапевтической активностью в отношении вируса герпеса, что позволило применять его в виде 3%-ной мази для лечения опоясывающего лишая, простого пузырькового лишая и псориаза.

Иногда выделение из комплексных экстрактов отдельных компонентов, обладающих исходной активностью, не приводит к созданию нового препарата из-за каких-то побочных эффектов, выявляющихся на различных этапах испытаний и применения. Например, в Заире обратили внимание на траву, листья которой употребляются местными женщинами непосредственно перед родами для их облегчения. Из нее удалось выделить ряд полипептидов, которые вызывали повышение сократительной способности матки. Один из этих полипептидов был исключительно активен. Однако во время клинических испытаний обнаружили, что он вызывает нарушение сердечного ритма. Испытания были прекращены.

Интересно, что побочные эффекты наблюдаются значительно реже, если трава применяется в чистом виде. К тому же синтез даже простейших полипептидов, которые имели бы свойства природных, слишком трудоемок.

Этот пример иллюстрирует, что в траве могут присутствовать компоненты, химически родственные, но отличающиеся по фармакологическим свойствам. Индивидуальные составные части могут применяться в качестве лекарственных средств согласно их свойствам, но не могут обеспечить полностью эффект травы, из которой они получены. В таких случаях только "трава" может обеспечить желаемый эффект, однако, при этом становится необходимой тщательная биологическая стандартизация препарата. Биологическая стандартизация подобного рода давным давно используется для комплексных лекарственных препаратов природного происхождения типа листьев наперстянки, травы горицвета, антибиотиков, витаминов и др.

В случае обнаружения новых биологически активных соединений и расшифровки их химической структуры практически всегда предпринимаются попытки модифицировать химическую структуру вновь открытого соединения для того, чтобы получить вещество, имеющее, по возможности, лучшие терапевтические и физико-химические свойства.

Подобный подход не нов, и примером может служить история морфина. После установления его структуры в течение нескольких десятилетий предпринимались многочисленные, но практически безуспешные попытки её модификации для усиления анальгезирующей активности и устранения способности вызывать пристрастие. Наконец было синтезировано производное морфина 6-окси, 6-дигидроазидоизоморфин. Его назвали азидоморфином, Оказалось, что азидоморфин в 300 раз превосходит морфин по анальгезирующей активности и имеет слабо выраженную способность вызывать пристрастие в эксперименте на животных.

Многие природные соединения послужили моделью для создания новых синтетических препаратов. Главной целью синтеза подобных препаратов является улучшение их свойств по сравнению с природным прототипом. Поскольку начальные попытки синтетическим путем модифицировать морфин для создания препарата, обладающего достаточной обезболивающей активностью, низким наркогенным потенциалом и низкой токсичностью, были не очень успешными, стали синтезировать упрощенные морфиноподобные соединения. Таким путем был получен метилморфинан, отличающийся от морфина отсутствием кислородной связи, фенольной и алкогольной гидроксильных группировок и одной двойной связи. Этот препарат уступал по активности морфину и, что еще более прискорбно, имел такие же побочные эффекты, что и морфин.

И все же некоторые синтетические аналоги природного морфина прочно вошли в медицинскую практику и наряду с ним успешно применяются как наркотические анальгетики, антагонисты морфина и по другим показаниям. Таким образом, выделение морфина из опиума, расшифровка его структуры и последующий синтез аналогов, гомологов или просто близких по строению веществ значительно обогатили арсенал фармакопрепаратов современной медицины за счет внедрения производных морфана, бензоморфана, метилморфинана и др.

Именно подобный подход наиболее продуктивен и постоянно пополняет номенклатуру лекарственных средств клинической практики. Достаточно упомянуть местноанестезирующие препараты, возникшие почти полностью на основе природного кокаина, или же многочисленные миорелаксанты, которые также были получены после расшифровки структуры природного тубокурарина и раскрытия механизмов его действия.

Выше мы упоминали, что аборигены Африки и Южной Америки издавна применяли смесь сгущенных экстрактов из различных растений, главным образом, вида Стрихнос и Строфантус в качестве стрельного яда для охоты или войны. В Южной Америке индейцы, жители областей, лежащих по верхнему течению рек Ориноко и Амазонки, приготовляли из коры и корней кустарников Стрихнос и Хондродендрон отвар, который выпаривался до густоты сухого экстракта, известного под названием американского стрельного яда. После выделения из этого яда алкалоида тубокурарина было установлено, что он происходит из Хондродендрона и является бичетвертичным аммониевым основанием со строго определенным расстоянием между атомами азота. Однако позже было обнаружено, что указанное представление о его структуре не совсем верно, т. к. алкалоид имеет моночетвертичную структуру, комбинированную с третичным азотом. В процессе поисков курареподобных веществ было подтверждено, что подобной активностью могут обладать и третичные амины. И действительно, исследователи добились значительных успехов в синтезе подобных соединений, многие из которых вошли в медицинскую практику для расслабления мышц при хирургических вмешательствах.

В 1922-1924 годах в Канаде крупный рогатый скот был поражен странной эпидемией, причину которой после кропотливых и трудоемких исследований удалось раскрыть. Оказалось, что животные заболевали, если им скармливали испорченный сладкий клевер. Через некоторое время у животных появлялись кровоизлияния во внутренние органы, в подкожную клетчатку за счет резкого снижения свертываемости крови. Многие животные от этого погибали.

Когда причину болезни установили, изучением химического состава сладкого клевера занялись химики. Им удалось выделить из этого растения химическое вещество, вызывающее у крыс и кроликов заболевание, симптоматика которого была полностью идентична описанной у крупного рогатого скота. Химики сделали вывод: выделенное вещество является действующим началом испорченного сладкого клевера. Вывод химиков имел большое значение для животноводства, но ещё более существенным вкладом исследователей в медицинскую практику являлась возможность использования этого вещества для лечения группы заболеваний, сопровождающихся повышенной свертываемостью крови: инфаркт миокарда, тромбозы и тромбофлебиты.

При этих заболеваниях препарат успешно применяется в клинической практике более 40 лет.

Но вот что интересно. Когда химическую структуру действующего начала испорченного сладкого клевера расшифровали, оказалось, что этим веществом является давно известный химикам дикумарин, синтезированный ещё в 1903 году. Так как фармакологическое изучение вновь синтезированного соединения в то время не проводилось, антикоагулянтное действие (анти - против, коагуляция - свертывание) препарата осталось неизвестным. Вещество с очень полезными для клиники свойствами пролежало под спудом около 40 лет.

Трудно себе представить, сколько тысяч больных можно было бы спасти за это время.

Келлин является природным соединением, содержащимся в семенах растения Амми зубная, культивируемого в СССР. Являясь производным хромона, он оказывает спазмолитическое действие: расслабляет гладкую мускулатуру органов брюшной полости, бронхов, умеренно расширяет коронарные сосуды и применяется при стенокардии и бронхиальной астме. Эти свойства келлина определили применение Амми в народной медицине Египта еще в античные времена. Однако поскольку побочные эффекты келлина такие, как тошнота и рвота, ограничивали его применение, была предпринята попытка синтезировать производные хромона, обладающие спазмолитической активностью келлина. Был синтезирован структурный аналог келлина, лишенный фуранового кольца и обладающий способностью расслаблять гладкую мускулатуру бронхов без побочных эффектов, свойственных его природному прототипу. Но и это не было завершением работ. Поиск привел в конце концов к синтезу кромолина, динатриевая соль которого известна под названием Интал. По химической структуре он является как бы удвоенной молекулой келлина. Указанный препарат широко применяется в виде ингаляций для лечения бронхиальной астмы.

Известно, что корень Шлемника байкальского, многолетнего растения, произрастающего по сухим горным склонам и в степях Забайкалья и Дальнего Востока, в бассейне Амура, рекомендуется народной медициной Китая в качестве противоаллергического средства. В советской медицинской практике его применяют в виде настойки как гипотензивное средство, а также как успокаивающее при кардионеврозе и бессоннице. По силе седативного действия его препараты превосходят препараты Валерианы. Активным веществом Шлемника является 5-, 6, 7-триоксифлавон. Это же соединение присутствует и в других видах трав, таких, как Бессмертник итальянский, применение которого при бронхиальной астме рекомендовалось еще Диоскоридом.

До сих пор мы приводили примеры того, как модификация соединения, полученного из растения, стала базой создания целой группы фармакопрепаратов, идентичных по показаниям к применению. Разумеется, это относится не только к веществам растительного происхождения, но и ко всем биологически активным природным соединениям. Так, среди антибиотиков пенициллин является хорошим примером лекарств природного происхождения, который посредством химической модификации его молекулы дал антибиотики со свойствами, отличающимися от естественных. Из-за нестабильности бета-лактамного кольца пенициллина в кислой среде желудка, чувствительности антибиотика к действию пенициллиназы и узостью противомикробного спектра природных пенициллинов, были получены его производные с улучшенными свойствами. При этом исследователи шли двумя путями: создание новых полусинтетических и биосинтетических пенициллинов. В первом случае в качестве исходного материала для получения 6-амино-пенициллановой кислоты использовался бензилпенициллин. При его ацилировании различными галоидами или смесью ангидридов получались различные пенициллины. При биосинтетическом получении, различные радикалы вводятся в молекулу пенициллина за счет деятельности микроорганизмов. Оба пути позволили получить следующие типы пенициллинов:

А) пенициллины для приема внутрь, такие, как фенокиметилпенициллин. Эта группа устойчива в кислой среде желудка, но легко разрушается пенициллиназой;

Б) пенициллины, устойчивые к действию пенициллиназы, такие, как оксациллин, клоксациллин и метициллин;

В) пенициллины широкого противомикробного спектра, такие, как ампициллин и его производные.

И ещё один немаловажный аспект использования природных продуктов - многие из них могут стать сырьем для получения высокоэффективных и очень нужных препаратов, получение которых затрудняется их весьма высокой стоимостью.

Мы уже упоминали, что синтез кортизона из дезоксихолевой кислоты бычьей желчи в качестве исходного материала оказался экономически невыгодным: из 650 килограммов дезоксихолата было получено всего 938 граммов кортизона, т. е. выход составил около 0,14%. В наши дни из сапонинов или стеролов высших растений на первых этапах синтеза кортизона получают прогестерон, а затем используется способность различных микроорганизмов синтезировать стероидные гормоны из прогестерона и таким образом получаются желаемые гормоны. Подсчитано, что сегодня в производстве около 70% всех стероидных гормонов в качестве исходного материала используется растительное сырье, в частности различные виды Диоскореи.

До открытия пенициллина и многих других антибиотиков многие считали, что природные источники исчерпали себя как в смысле новых открытий или ценных соединений. Но в результате открытия антибиотиков, а также таких алкалоидов, как резерпин и близкие ему соединения, были пересмотрены прежние взгляды. В настоящее время утвердилось мнение, что растительный мир планеты представляет собой практически нетронутый источник потенциальных лекарственных средств.

Так, например, в 1935-1936 годах шведский химик Эйлере с сотрудниками выделили алкалоид индольной природы. В связи с расшифровкой его структуры был синтезирован один изомер, названный 2-(диметиламинометил)-индол. К всеобщему удивлению, это соединение обладало местноанестезирующим действием.

Группа шведских ученых, использовав это производное индола в качестве фармацевтической модели, сумела выявить взаимосвязь между структурой и активностью и синтезировала большую серию соединений, одно из которых хорошо известно как лидокаин - один из наиболее сильных местных анестетиков нашего времени.

Мысль, что растительный мир является нетронутым источником лекарств, побудила к интенсивным исследованиям, направленным на поиск новых групп препаратов. В течение последних 25 лет широким фронтом велся поиск природных соединений, особенно с противоопухолевой активностью.

Началом этих поисков считают 1949 год, когда группа канадских ученых выполнила серию исследований по установлению способности экстракта из барвинка розового понижать уровень сахара крови. Удивительной оказалась способность этого экстракта вызывать быстрое снижение общего числа лейкоцитов в периферической крови и почти полное исчезновение нейтрофильных лейкоцитов. В результате этих исследований было сделано заключение, что фракция алкалоидов из барвинка розового может использоваться в качестве лекарственного средства при заболеваниях, сопровождающихся патологическим увеличением числа лейкоцитов в периферической крови, т. е. при лечении лейкозов. В последующем были успешно выделены два алкалоида индольной природы, названные винбластином и винкристином, применяемые в клинической практике для лечения некоторых типов лейкемий. Эти результаты послужили толчком для выявления других природных соединений с противоопухолевой активностью.

Эти многообещающие результаты сделали ясным, что подобной активностью обладают соединения с различной химической структурой.

При систематическом исследовании по взаимоотношению между химической структурой и биологической активностью в этой области можно синтезировать новые соединения с противоопухолевой активностью.

Таким образом, в настоящее время в распоряжении человека имеются различные возможности для получения новых эффективных препаратов.

Речь сейчас больше идет не о том, как получить, а как применить новое лекарственное средство.

Вопросы обеспечения лекарственной помощью населения в настоящее время имеют чрезвычайно большое значение. В связи с этим резко повышается роль контрольной службы, обеспечивающей качественность лекарственных препаратов.

Речь идет о тщательном отборе новых соединений, которые могут оказаться полезными для медицинской практики, об их всестороннем клиническом изучении и не только с точки зрения эффективности, но и, что не менее важно, абсолютной безвредности. Не секрет, что многие вещества, обладающие высокой действенностью, не могут быть разрешены для применения, поскольку имеют различные побочные свойства. К сожалению, эти побочные эффекты выявляются, как правило, после трудоемкой и дорогостоящей работы.

Осуществляя защиту населения от внедрения в медицинскую практику недостаточно проверенных лекарственных средств, Советское государство разрешает применять только те препараты, которые успешно выдержали доклинические и клинические испытания. Однако на этом оно не останавливается, считая своей обязанностью обеспечение последующего контроля надежности и безопасности серийно изготавливаемых отечественной медицинской промышленностью и поступающих на внутренний рынок по импорту лекарственных средств. В Министерстве здравоохранения СССР учреждена Государственная инспекция по контролю за качеством лекарственных средств. Задача Государственной инспекции заключается в организации системы всеобъемлющего и постоянного контроля и проверки качества лекарств (включая субстанции и лекарственные формы) по всей стране и обеспечение действенности этой системы. Контролю подвергаются все химико-фармацевтические средства, витамины, гормоны, органопрепараты, лекарства, изготавливаемые из растительного сырья, антибиотики и прочие химиотерапевтические средства, препараты крови и кровезаменители, вакцины, сыворотки и др.

Контроль осуществляется на основе фармакопейных статей и других юридических документов, созданных на этапах разрешения препарата к производству или распространению на территории СССР. Тем самым для населения обеспечивается стандартность готовых лекарств и полное их сходство с теми сериями препарата, которые проходили клинические испытания, то есть для которых доказана безопасность и полезность применения в медицинской практике.

Контроль качества лекарств, главным образом их готовых форм, поступающих в аптеки страны, осуществляется специализированными научно-практическими учреждениями, подчиненными Министерству здравоохранения СССР, эквивалентом которого в других странах могут являться Национальная служба здравоохранения и ее территориальные отделения. Основной объем аналитической работы по изучению стандартности серийной продукции выполняется в Государственном научно-исследовательском институте по стандартизации и контролю лекарственных средств Министерства здравоохранения СССР. Здесь сосредоточены разнопрофильные специалисты: фармацевты, фармакологи, химики, биохимики, биологи, микробиологи, токсикологи, врачи и др. Поэтому любой показатель качества готовой лекарственной формы или субстанции может быть изучен и оценен, и Министерство может получить квалифицированное экспертное суждение или заключение по любому вопросу из этой области. Кроме того, в стране имеется другой институт, в котором проходят серийный контроль готовые препараты вакцин и сывороток, поскольку эти препараты отличаются рядом особенностей, связанных с технологией производства и спецификой хранения, транспортировки и способов применения. По тем же причинам в особую группу выделены препараты крови и кровезаменители. Контроль их качества осуществляется двумя институтами: Государственным научно-исследовательским институтом стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов и Центральным ордена Ленина научно-исследовательским институтом гематологии и переливания крови. Они выявляют возможные отклонения национальной и импортной лекарственной продукции от требований действующих стандартов в виде фармакопейных статей, утвержденной промышленностью технологической документации, нормативов, предусмотренных приказами министра здравоохранения и т. п. Если такие отклонения обнаруживаются, данная серия препарата бракуется и ее поступление потребителю исключается. Одновременно производство или соответствующая иностранная фирма-поставщик ставятся об этом в известность. Естественно, вся компенсация ущерба за поставку некачественного товара возлагается на виновную инстанцию.

Однако в здравоохранении важно не просто выявлять виновников поступления некондиционных лекарств. Гораздо важнее создать непреодолимый барьер для таких лекарств на их пути к населению и немедленно изымать их из обращения. Чтобы избежать перебоев снабжения, весьма существенно уметь вместе с изготовителями быстро отыскивать причины появления брака и устранять их. Разумеется, последняя задача выходит за рамки только контрольной службы.

В порядке выполнения научных программ контрольные институты участвуют в создании и совершенствовании стандартов, т. е. проектов нормативно-технической документации, регламентирующих физико-химические и биологические свойства каждого препарата, совместно с промышленностью организуют выпуск стандартных образцов или эталонов, при сравнении с которыми легко оценить качество отобранных образцов серийной продукции. Кроме того, контрольные институты и службы постоянно ведут поиск новых методов анализа качества препаратов. Введение в нормативно-техническую документацию более совершенных методов контроля отражает повышение требований к серийной продукции, а следовательно, повышает ее качество.

Обеспечение качества продукции на уровне предприятия достигается коллективными усилиями всех сотрудников, занятых в производстве и вспомогательных операциях, всех отделов и служб предприятия. Однако ответственность за контроль качества возложена на специфическую группу - службу контроля качества, называемую в нашей стране "Отдел технического контроля" (ОТК).

Основными обязанностями этой службы являются: проверка и разрешение к использованию всех серий сырья, контроль за соблюдением установленных методов производства.

ОТК совместно с другими отделами и службами анализирует причины дефектов в продукции (если они имеют место) и разрабатывает мероприятия по их устранению. Этот отдел также принимает участие в совершенствовании аналитических методов в изучении и продлении сроков годности препаратов и т. п.

Отделы технического контроля располагают лабораториями физико-химического анализа, биологических и других испытаний. Эти лаборатории укомплектованы специалистами и оснащены всем необходимым оборудованием для выполнения анализов и испытаний в соответствии с требованиями фармакопеи.

Служба контроля качества является самостоятельным подразделением, независимым от производственного и других отделов предприятия.

Контроль со стороны аптечной сети осуществляется без малого 300 местными лабораториями, находящимися в подчинении региональных (область или край) аптечных управлений. Эти лаборатории проверяют качество фармацевтических препаратов, поступающих от промышленности, а также следят за надлежащим порядком хранения и распределения медикаментов в аптеках, больницах и т. п.

Таким образом, действующая в СССР система Государственного контроля лекарств, с одной стороны, исключает поступление на внутренний рынок препаратов, отличающихся от серий, проходивших клинические испытания, стимулирует работы по обеспечению надежности и безопасности средств, а с другой - подсказывает пути и способы совершенствования процессов определения качественности лекарств.

И все же богатый арсенал эффективных и качественных лекарств, имеющийся в распоряжении медиков, не всегда обеспечивает достаточно эффективное и безопасное лечение отдельных заболеваний. Объясняется это тем, что при выборе из нескольких или многих лекарств наиболее оптимального не всегда учитываются факторы большой вариабельности течения заболеваний и индивидуальной реакции организма на лекарство, а также различная степень внушаемости больных. Именно поэтому ключевым моментом эффективного и безопасного применения лекарственных средств является знание судьбы лекарств в организме здорового и больного человека, т. е. знание процессов всасывания, распределения, метаболизма и экскреции. Это направление фармакологии быстро развивалось в последние годы и сегодня является основой рациональной фармакотерапии, позволяющей при умелом применении знаний в этой области предвидеть конечный результат лечения, избегать осложнений, а также выбирать наиболее эффективный вариант лечения, т. е. управлять судьбой лекарства в организме.

Первым этапом взаимодействия лекарства с организмом является всасывание, т. е. проникновение лекарственного препарата в общий кровоток с места введения. Лишь внутривенное и внутриартериальное введения позволяют избежать этот этап.

Всасывание большинства лекарственных средств определяется способом введения и характером лекарственной формы. Так, например, для обеспечения быстрого поступления лекарства в кровь чаще всего используют парентеральный способ введения водных растворов. При приеме лекарства внутрь всасывание происходит более медленно по сравнению с парентеральным введением. Одновременно увеличивается количество факторов, влияющих на всасывание из желудочно-кишечного тракта: физических (степень дисперсности препарата и его растворимость), химических (наличие или отсутствие в его молекуле заряженного атома), физиологических (уровень перистальтики, скорость кровотока в стенке желудка и кишечника, характер секреции, прием лекарства натощак или после еды), патологических (запор, лихорадочное состояние). Таким образом, данный способ введения не позволяет точно прогнозировать скорость поступления лекарства в кровь, хотя и является наиболее простым.

Своеобразие всасывания лекарственных препаратов из прямой кишки и ротовой полости заключается в том, что они при этом не подвергаются воздействию желудочно-кишечного сока и, более того, поступают в кровоток частично, минуя печень. Это позволяет использовать данные пути введения при назначении тех лекарственных препаратов, которые быстро инактивируются печенью. Например, таблетки дезоксикортикостеронацетата именно поэтому необходимо держать под языком до полного рассасывания, не разжевывая и не проглатывая.

Лекарство, поступившее в кровь, связывается с белками плазмы и циркулирует в свободной форме. Связанная форма является своеобразным депо препарата в крови. Свободная форма является фармакологически активной, и потому факторы, вызывающие быстрый переход связанной формы в свободную, способны приводить к интоксикации. Чаще всего эти явления наблюдаются при комбинированной терапии. Например, кровотечения, возникающие при назначении бутадиона (фенилбутазона) больным, получающим антикоагулянты, вызваны тем, что бутадион, имеющий большее по сравнению с антикоагулянтами сродство к белкам плазмы крови, вызывает высвобождение большого количества свободных антикоагулянтов и резкое понижение свертывания крови. Этот же механизм лежит в основе желтухи, вызванной приемом сульфаниламидов.

Распределение свободноциркулирующих лекарственных веществ между отдельными органами и тканями зависит главным образом от природы медикамента и особенно от васкуляризации органов. Так, в первую очередь лекарство достигает органов и тканей с хорошей васкуляризацией (печень, легкие, почки, сердце мозг).

Ряд тканевых барьеров (гематоэнцефалический, плацентарный) препятствует проникновению лекарств в ткани. Особый интерес представляет плацентарный барьер, ограждающий плод от воздействия лекарств и других, токсичных для него веществ, циркулирующих в крови матери. Однако отдельные вещества преодолевают этот барьер и могут вызывать эмбриотоксическое действие. В качестве примера можно привести алкоголь, морфин, никотин.

Одним из наиболее важных факторов, влияющих на уровень концентрации и длительность ее поддержания в органах и тканях, является биотрансформация или метаболизм лекарственных веществ. Лекарственные и другие чужеродные вещества подвергаются в организме либо частичному, либо почти полному превращению. Только отдельные соединения выделяются в неизмененном виде. К настоящему времени пути и способы биотрансформации лекарственных веществ в основном известны. В организме не существует биохимической системы или органа, предназначенного исключительно для метаболизма лекарств, так как последний выполняется во всех тканях, имеющих соответствующий набор ферментов. Особенно многочисленны ферменты в печени, где они локализованы преимущественно в микросомах. Если же учесть большие размеры печени, богатую васкуляризацию, то становится понятным, почему печень является основным органом, ответственным за судьбу лекарств в организме. Это, однако, не умаляет роли ферментов почек, легких, кишечника и плазмы крови в биотрансформации. Конечный результат метаболизма лекарств можно представить либо в виде активации начальной молекулы лекарственного вещества, либо ее детоксикации. "Классическим" примером активации считается превращение неактивного витамина в активный кофермент. Чаще же происходит детоксикация лекарственных и других химических веществ, т. е. протекают те реакции, при которых наблюдается деградация инициальной молекулы или образование легкорастворимого производного, экскретируемого с большей скоростью. Иными словами, именно уровень реакций этого типа определяет длительность действия большинства лекарств. Например, обычная доза этаминала натрия при отсутствии биотрансформации циркулировала бы в организме десятки лет.

Чаще всего биотрансформация, если ее классифицировать по типу химических реакций, выражается окислением, восстановлением, гидролитическими превращениями и конъюгацией. Нередко лекарственное вещество метаболизируется параллельно или последовательно несколькими путями. Например, для сульфаниламидов может одновременно осуществляться окисление и конъюгация с уксусной кислотой. Гидроксилированное производное сульфаниламида, образующееся при окислении фенольного ядра или гетероцикла, затем конъюгирует с глюкуроновой или серной кислотой. Сложные эфиры гидролизуются до спиртов и карбоновых кислот. Первые могут окисляться и превращаться также в кислоты, приобретая способность образовывать конъюгаты. Нитросоединения восстанавливаются до аминов, а затем ацетилируются (конъюгация). Редко, но встречается двойное конъюгирование.

Накопленные к настоящему времени данные в ряде случаев позволяют предсказывать характер превращения вещества на основе структуры молекулы и знания видовой специфичности путей его метаболизма.

Метаболизм лекарственного вещества происходит в фазы. Реакции фазы обусловливают специфическую перестройку в молекуле лекарства с образованием функциональных групп. Обычно конечный продукт биотрансформации приобретает большую гидрофильность по сравнению с исходной молекулой. В процессе эволюции, когда многие виды животных перешли от жизни в воде к обитанию на суше, вода стала тем элементом их внутренней среды, который необходимо жестко экономить. В результате постепенно развилась соответствующая ферментная система, способная увеличивать гидрофильность значительного числа чужеродных организму химических веществ.

Биотрансформация в ходе таких реакций обычно предшествует реакциям конъюгации (II фаза), хотя иногда сразу протекают реакции II фазы. Кроме того, конъюгация может предшествовать реакциям I фазы.

Превращения лекарственных веществ могут существенно изменяться под влиянием возраста, пола, характера питания, употребления алкоголя, курения, различных патологических состояний, а также факторов окружающей среды. Некоторые из них сами по себе могут быть нетоксичными, но приносят вред больному, изменяя его чувствительность к лекарственным веществам вследствие снижения или увеличения объема и скорости биотрансформации.

Исключительно важную роль в индивидуальной реакции больного на лекарственные препараты, биотрансформации веществ у данного больного имеют генетически обусловленные особенности активности ферментных систем. В качестве примера можно привести пролонгированную апнию, вызванную введением дитилина. В данном случае речь идет о врожденной аномалии псевдохолинэстеразы, которая не способна гидролизовать дитилин с обычной скоростью.

Превращение лекарственных веществ у детей, так же как и у взрослых, осуществляется преимущественно в печени. К моменту рождения в печени уже могут окисляться многие химические соединения. К этому времени относительная масса печени у детей больше, чем у взрослого человека. Однако активность очень многих ферментных систем, участвующих в биотрансформации соединений, в этот период остается еще достаточно низкой, что объясняет повышенную чувствительность детей ко многим лекарствам.

Понимание возрастных особенностей метаболизма лекарственных средств позволяет оптимизировать фармакотерапию в отношении каждого больного, а не ограничиваться механическим пересчетом доз в зависимости от возраста.

Вопросы биотрансформации лекарств в стареющем организме рассматриваются гериатрической фармакологией. Согласно ее положениям изменение чувствительности пожилых людей к лекарствам связано с уменьшением относительной массы печени по мере старения и морфологическими изменениями печеночных клеток. К этому присоединяются возрастные изменения функции почек, проявляющиеся в снижении выделения электролитов и воды в старости. В результате изменения характера и интенсивности биотрансформации лекарств наблюдается повышение чувствительности к лекарствам в старческом возрасте. Существенно отличается чувствительность к лекарствам у мужчин и женщин, Большая чувствительность последних к лекарствам объясняется менее интенсивной трансформацией.

Значительное влияние на биотрансформацию и терапевтическое действие лекарственных веществ оказывают качественные и количественные особенности питания. Оно может проявляться изменением свойств лекарства в кишечнике, сдвигами в динамике процессов всасывания, связывания с белками крови, распределения, метаболизма и выделения. Каждый из этих этапов важен и, в свою очередь, влияет на биотрансформацию химических соединений. При недостатке питания многие факторы могут быть причиной снижения лекарственного метаболизма, но особую роль играет снижение содержания в пище белка. В этом случае замедляется превращение и выделение из организма лекарственных веществ, увеличивается длительность их действия, например, увеличивается длительность сна после введения барбитуратов.

Сложное влияние на метаболизм лекарств оказывают различные патологические состояния. Инфекционные заболевания, диабет, гипотермия, хронический гепатит, алкогольное поражение печени снижают скорость биотрансформации и увеличивают тем самым чувствительность организма к ним, создавая предпосылки для передозировки.

Одним из наиболее важных механизмов фармакологического воздействия на биотрансформацию является влияние на активность ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. При этом возможно повышение, т. е. индукция, активности этих ферментов, приводящая к ускорению метаболизма лекарств, или снижение активности ферментов, что, в свою очередь, вызывает замедление биотрансформации соединений. В настоящее время известно более 200 веществ, индуцирующих ферменты, метаболизирующие лекарства (фенобарбитал, тестостерон, левомицетин, бутадион, римактан, ноксирон и многие другие). Сочетание этих препаратов с другими, как правило, ускоряет инактивацию последних, за исключением тех случаев, когда ферменты обусловливают превращение лекарственного вещества в более активное соединение. В этом случае может проявиться как усиление ожидаемого эффекта, так и проявление токсических свойств препарата (аллергические реакции, некроз тканей, образование опухолей).

Хорошо известно влияние барбитуратов на метаболизм антикоагулянтов кумаринового ряда. При этом почти все барбитураты способны индуцировать ферменты, катализирующие биотрансформацию антикоагулянтов данной группы. В итоге ускоряется их метаболизм снижается действие на свертываемость крови, увеличивается риск тромбозов.

Взаимодействие лекарства с организмом заканчивается выведением его в неизмененном виде или, чаще всего, в форме тех или иных метаболитов. Почки и кишечник являются двумя принципиальными путями элиминации медикаментов. Выше мы касались функционирования кишечника и почек при различных физиологических и патологических состояниях и потому упомянем некоторые другие пути: легочный (выделение летучих анестетиков); выделение с молоком кормящей матери ряда лекарственных средств (ацетилсалициловая кислота, фенолфталеин, барбитураты, морфин, алкоголь и др.) может вызвать интоксикацию грудного ребенка; выведение же лекарств со слюной, потом и слезами имеют гораздо меньшее значение.

Для практического врача весьма существенно знание судьбы лекарственного препарата в организме, так как в конечном итоге именно она определяет эффективность фармакотерапии и дает возможность прогнозировать проявление побочных сторон действия лекарств.

К сожалению, знания поликлинических врачей подчас отстают от прогресса в области фармакологии, что закономерно порождает неуверенность врача в выборе лечения.

Неуверенность же компенсируется терапевтической косностью (конформизмом), ведет к недостаточным дозировкам и, следовательно, снижению эффективности лечения.

Мы не зря подчеркнули, что это подчас случается, так как главная причина кроется не в этом. Знания и практический опыт подавляющего большинства врачей отвечают самым строгим требованиям.

Где же скрываются основные причины несоответствия теоретической и практической эффективности лекарств? Почему, несмотря на увеличение количества медикаментов, количество их, имеющееся в распоряжении практических врачей, существенно не изменяется? Можно ли разрубить этот гордиев узел? - Да. Можно! Для этого каждый нуждающийся в лечении должен прежде всего полагаться на знания и опыт лечащего врача, а не на свои "медицинские познания".

Сейчас мы переживаем настоящий "травяной бум". Люди заготавливают самые разнообразные травы, плоды и коренья, скупают книги, брошюры, в которых говорится о лекарственных растениях и способах приготовления из них снадобий. Записываются, а иногда и размножаются способы лечения различных "неизлечимых" недугов со слов людей, имеющих к медицине самое отдаленное отношение. И каждый, кто лечится этими "чудодейственными" средствами, оправдывает себя тем, что старые народные средства, дескать, не столь эффективны, зато просты и надежны. Может быть, действительно, пока не поздно, стоит вернуться к испытанным веками народным средствам из растительного сырья: бальзамам, настойкам и отварам?

К этому настоятельно призывает один из наших корреспондентов, приславший письмо следующего содержания (мы приводим его фрагменты, не указывая фамилию автора, но сохраняя стиль и грамматику в "первозданном виде"):

"До чего же наши ученые медики поотстали от развития современной медицины, от жизни своего народа. Ведь бессмысленно и неразумно доказывать своему народу, который на протяжении тысячелетий лечился травами, что употребление трав в лечебных целях может быть вредно, что травами можно отравиться, навредить себе, что все же лучше глотать ядохимикаты в виде всяких стандартизированных и апробированных таблеток и порошков, настоек и мазей.

В последние годы появилось много статьей и книг, в которых умные и современные доктора медицинских наук доказывают, что природные лекарственные препараты из трав в пять раз сильнее созданных по типу природных соединений искусственно; они также доказывают, что лекарственные препараты, созданные искусственным путем (даже вытяжки одного вещества из растений!), чужды для человеческого организма, что организм, получая их, забывает о борьбе со своей болезнью и мобилизует всю свою иммунную систему на борьбу с чуждыми организму веществами, введенными в него под видом лекарств.

Таким образом, "серьезный соперник" природы - химия в области лекарственных препаратов (да и не только здесь!) является бедствием для народа, порождающим сотни новых, так называемых "лекарственных болезней"...

Большинство ученых медиков бездумно отбрасывает необычайные богатства народной медицины и все свои надежды возлагает на химиотерапию, приносящую громадный вред больным людям. Они забывают и просто изгоняют свою родную мать - народную медицину".

Письмо написано эмоционально, но никак не объясняет, за что автор письма так обижается на "химические лекарства". Тенденция к полному отказу от синтетических лекарств порочна во многих отношениях.

Во-первых, продукты растительного происхождения являются прообразами своих синтетических "собратьев" и потому ничуть не менее токсичны, чем их синтетические аналоги. Стрихнин, например, гораздо более токсичен, чем синтетический кордиамин. Иллюзия же меньшей токсичности возникает из-за малой концентрации действующих начал в большинстве народных прописей. Любому врачу хорошо известно, что только доза, т. е. количество вещества, поступившего в организм, является тем единственным, что делает любое химическое вещество либо ядом, либо лекарством. Таким образом, низкая концентрация целебного начала в отваре или настое определяют его малую дозу, создавая условия для недостаточной терапевтической активности.

Во-вторых, отказ от рекомендованных врачом "синтетических" лекарств чаще всего приводит к возникновению запущенных форм болезней, при которых даже хирургическое вмешательство порой оказывается неэффективным.

В-третьих, это "увлечение" наносит подчас непоправимый ущерб природе, растительные ресурсы которой далеко не бесконечны. Уже сейчас многие из растений, занесенных в "Красную книгу" (Дикорастущие виды флоры СССР), нуждаются в охране и поэтому не могут быть использованы фармацевтической промышленностью.

Возможности же химии практически безграничны, так как путем химического синтеза, где число вариации буквально неисчислимо, можно получить бесконечное множество лекарств.

К этому следует прибавить, что в случае, если синтетическое лекарство по своему качеству и эффективности уступает природному, научная медицина продолжает использовать этот последний. Например, до настоящего времени наиболее эффективными средствами для лечения сердечной недостаточности остаются сердечные гликозиды, извлекаемые из горицвета, наперстянки или ландыша. Использование этих и многих других лекарств растительного происхождения вовсе не означает, что мы не можем создать искусственные аналоги. Это возможно, и со временем мы воспроизведем их, но уже в новом качестве, так как человечеству требуется не точная копия того, что создала природа, а препараты аналогичного действия, но превосходящие природные по эффективности и безвредности.

Не меньший ущерб эффективности лекарств наряду с любителями "народных средств" наносит пренебрежение врачебной помощью и самолечение.

Известный советский терапевт, специалист по клинической фармакологии, академик АМН СССР Борис Евгеньевич Вотчал (1895-1971) незадолго до смерти писал:

"Именно поэтому все большее внимание уделяют сейчас практические врачи и исследователи "оборотной стороне модели" - побочному действию лекарств. "Мы живем в эпоху все более безопасной хирургии и все более опасной терапии", - заявил в этой связи британский медицинский журнал.

Таким опасным делает современное лекарственное лечение не только небывалая сила воздействия на организм новейших средств, но и неумелое, неправильное их употребление. Последнее обстоятельство все больше тревожит медицинскую общественность мира. И не удивительно. Ведь проведенное в Соединенных Штатах обследование показало, что не менее 95% эффективных лекарств, в первую очередь антибиотиков, применяется в этой стране без достаточных оснований. Что же кажется безудержного увлечения сильнодействующими лекарствами, своего рода фармакомании, достигшей в США крайних пределов, то в той или иной мере она присуща всем странам, в первую очередь промышленно развитым.

Чем же это объяснить? Прежде всего самой сущностью врачевания. Дело в том, что элементарным запасом медицинских сведений самого общего характера должен, вынужден располагать каждый человек, чтобы оказать первую помощь при внезапном заболевании или при несчастном случае себе или своему ближнему. Казалось бы, этим дело должно и ограничиться. Не вообразит же себя машинистом тот, кому удалось остановить поезд стоп-краном?

Однако слишком у многих из нас тяга к врачеванию, что называется, в крови. Нужно сказать, что это стремление нередко поддерживаем мы сами, представители службы здравоохранения, предлагая в аптеках чересчур обширные ассортименты средств "от простуды", "от желудочных заболеваний" и т. п. В наших популярных медицинских брошюрах и статьях подчас появляются сведения, правильно истолковать которые может только врач...

Другая причина, по-видимому, играющая не последнюю роль в тяге к именно сильнодействующим средствам, - это стремление обойтись с болезнью "на уровне века" - одной таблеткой.

Подобные лекарственные препараты охотно выпускает одна из наиболее доходных в сфере бизнеса - фармацевтическая промышленность капиталистических стран Запада.

Желаете моментально излечить простуду, снять головную боль, поднять настроение? К вашим услугам нюхательный порошок с примесью антибиотиков и сульфапрепаратов, комбинация сильнейших средств от головной боли, успокоительные таблетки из арсенала психофармакологии...

Что ж, результат, казалось бы, полностью соответствует рекламе: облегчение наступает немедленно. Раз, другой, третий... А дальше наступают те тяжелейшие осложнения, о которых мы говорили выше, - аллергия, болезни печени, почек, крови. И не случайно. Ведь новейшие эффективнейшие лекарства коварны. Левомицетин, к примеру, обладает способностью угнетающе действовать на костный мозг. Мономицин и неомицин токсически действуют на почки и на слуховой нерв. На состояние слуха может повлиять также и стрептомицин. Помимо этого, все антибиотики широкого спектра действия подавляют не только патогенную, болезнетворную флору, но и необходимые нам бактерии, которые в обычных условиях мирно существуют в нашем организме, противостоят стафилококковой и другим видам инфекции, вырабатывают для нас витамины и т. д. В результате нарушается равновесие грандиозного мира бактерий, существующих в нашем организме.

Совершенно очевидно, что учесть возможности всех этих сдвигов, определить степень целесообразности лекарственного вмешательства в ход болезни может только врач.

Более чем 40 лет наблюдения за действием лекарства привели меня к следующим выводам. Прежде всего во всех случаях, когда можно обойтись без лекарств, надо это делать. Безлекарственное выздоровление выгодней для больного: в успешной борьбе с недугом крепнут, закаляются защитные силы организма. Однако такого рода поединок должен идти под наблюдением надежного, всегда готового вмешаться арбитра - врача. Далее. Применяя лекарственные средства, следует по возможности отдавать предпочтение средствам старым, проверенным. Каким? И это решит врач.

Впрочем, применение лекарств всегда связано с риском. "Лекарственное лечение, - заметил как-то известный французский терапевт, - это умышленное отравление больного в его собственных интересах".

Если это так, то целесообразно ли применение лекарств вообще? Безусловно, в случае необходимости целесообразно. Ведь, к примеру, об автомобильных катастрофах и несчастных случаях при переходе через улицу знает всякий. И никто не отказывается из-за этого ни от поездок в автомашине, ни от хождения по улице. Надо лишь не забывать о неприятных случайностях да не гулять без нужды по мостовой. Точно так же обстоит дело и с лекарствами, в особенности с новыми средствами, которые принимать надо, но лишь когда это вызвано необходимостью и, разумеется, по совету и под контролем врача". (Вотчал Б. Е. Лекарство: польза и вред. - Наука и жизнь, 1970, № 8).

Призывы советского терапевта в 1970 году нашли отклик в деятельности Всемирной организации здравоохранения, эксперты которой через семь лет после статьи Вотчала пришли к выводу, что необходимо принять лишь сравнительно узкий круг лекарственных препаратов, названных "основными", удовлетворяющих потребности большинства больных.

В июле 1984 года целый номер журнала ВОЗ "Здоровье мира" был посвящен "основным лекарственным средствам".

В передовой статье, написанной Эрнстом Лауридсеном и озаглавленной "Самые необходимые лекарства", об этой проблеме говорится: "Основные лекарственные средства? Разве не все они считаются основными?"

Если врач, практикующий, скажем, в Нью-Йорке или Дели, Дакке или Донголе, прописывает больному какое-либо лекарство, разве не следует считать его самым необходимым для данного больного? Не являются ли новейшие препараты более эффективными, чем старые? Не лучше ли использовать большее число лекарств, чем лишь несколько?

Всемирная организация здравоохранения считает, что это совсем не обязательно.

В 1977 году ВОЗ начала постепенный переход к новым формам работы в области международного здравоохранения. Она обратилась к группе экспертов с вопросом, какие препараты действительно необходимы для лечения большинства болезней. Комитет экспертов ВОЗ пришел к неожиданному выводу, что в медицинской практике основными можно считать около 200 лекарственных препаратов и вакцин. Большинство из них признаны эффективными и обладают известными терапевтическими свойствами. Как правило, они более не охраняются патентным правом и могут производиться в массовом масштабе для продажи по приемлемым ценам.

К выпущенному ВОЗ предварительному перечню основных лекарственных средств в некоторых инстанциях отнеслись с удивлением и даже негодованием, одни стали его противниками, другие же возлагали на него надежды.

Примерный перечень основных лекарственных средств, однако, выдержал испытание временем. Несмотря на то что с 1977 года он дважды пересматривался, в него были внесены лишь незначительные изменения и он по-прежнему содержит около 200 основных лекарственных препаратов и вакцин.

Сейчас из опыта разных стран мы знаем, что применение ограниченного числа основных средств в национальном масштабе не связано ни с какими опасениями. Наоборот, оно имеет ряд преимуществ.

Лекарственные средства не следует считать единственным важным элементом медико-санитарной помощи, однако они являются убедительным доказательством действенности служб здравоохранения, поскольку с их помощью излечиваются болезни и снимаются симптомы. Если больные уверены в том, что лечение дает эффект, они питают доверие к работникам здравоохранения и к тем мероприятиям профилактического и поддерживающего характера, которые осуществляются в системе первичной помощи.

От действия врача зависит здоровье не только отдельных лиц, но и населения в целом.

К сожалению, мы слишком часто сталкиваемся со случаями поверхностного обследования и поспешного диагноза, за которыми немедленно следует назначение лекарств. Это явление можно объяснить многими причинами, и одна из них заключается в том, что загруженный работой врач склонен прописывать сразу несколько лекарств в надежде, что одно из них поможет больному. Однако такой подход принесет мало пользы и потребует больших расходов.

Чтобы сложное искусство назначения лекарств было поставлено на должную высоту, будущие врачи, фармацевты и фармакологи должны быть вооружены новыми знаниями и пройти соответствующую подготовку. Если лекарства будут прописываться только в тех случаях, когда они абсолютно необходимы, и при этом будет должным образом учитываться тот факт, что больные должны знать, как их использовать, тогда можно будет говорить о пользе медицинской практики.

Помимо необходимости, лучше информировать больных и вести за ними более тщательное наблюдение, важно также, чтобы они сами с большей ответственностью относились к использованию лекарственных средств. Часто люди едут очень далеко в пункт здравоохранения, ждут часами, чтобы попасть на прием, покупают лекарство в местной аптеке, возвращаются домой и после всего этого не выполняют точно назначений врача. Точное выполнение врачебных назначений так же нехарактерно для промышленно развитых стран, как и для развивающихся, и тем большее удивление вызывает все возрастающий спрос на лекарственные средства.

Тем не менее еще будут возникать многочисленные проблемы, которые предстоит преодолеть. Сделать основные лекарственные средства доступными для всего населения мира не просто. И так ли уж это необходимо? Следует ли считать нашей конечной целью медикализацию человечества? Не приведет ли обеспечение доступности лекарств к стремлению достичь такого их обилия, что каждому больному должно быть предоставлено какое-нибудь лекарство? Не уведет ли нас такой подход в сторону от решения реальных проблем нищеты и неравномерного распределения мировых ресурсов?

Станут ли фармацевтические компании заниматься массовым производством лекарственных средств, чтобы все увеличивающееся население мира могло приобретать их по приемлемым ценам?

Хватит ли средств для разработки и создания препаратов против тропических болезней, рака и других заболеваний, которые сейчас еще не поддаются лечению?

Эти и многие другие вопросы предстоит рассмотреть в ближайшие несколько лет".

предыдущая главасодержаниеследующая глава

Новое на atreya-ayurveda.ru аюрведа питание младенцев прикорм














© PHARMACOLOGYLIB.RU, 2010-2019
При копировании материалов проекта обязательно ставить активную ссылку на страницу источник:
http://pharmacologylib.ru/ 'Библиотека по фармакологии'

Рейтинг@Mail.ru

Поможем с курсовой, контрольной, дипломной
1500+ квалифицированных специалистов готовы вам помочь