а) Пенициллины

Продуцентами антибиотика пенициллина являются различные виды зеленой плесени (Penicillium). Пенициллин был открыт еще в 1928 г. А. Флемингом. Однако в чистом виде пенициллин удалось получить только в 1940 г. Г. Флори и Э. Чейну. В СССР пенициллин выделен в 1942 г. З. В. Ермольевой и Т. И. Балезиной.

А. Флеминг (1881-1955)

З. В. Ермольева (1898-1974)

Продуценты пенициллина выделяют в питательную среду несколько близких по структуре антибиотиков (пенициллинов), отличающихся друг от друга по активности. Наибольшее практическое значение среди них имеет бензилпенициллин. В качестве лекарственных препаратов используются различные соли бензилпенициллина, которые обладают неодинаковой растворимостью в воде. Хорошо растворимые соли (натриевая и калиевая) являются препаратами короткого действия, а плохо растворимые (новокаиновая соль и бициллины) - препаратами длительного, или пролонгированного, действия (табл. 13). В последние годы в практику внедрены препараты пенициллина, получаемые полусинтетическим путем, - так называемые полусинтетические пенициллины (оксациллин, ампициллин и др.).

Таблица 13. Препараты пенициллина

Препараты бензилпенициллина

Соли бензилпенициллина обладают рядом общих свойств. Прежде всего они имеют одинаковый спектр противомикробного действия. Наиболее чувствительны к ним возбудители септических инфекций (стрепто- и стафилококки), крупозной пневмонии (пневмококки), эпидемического менингита (менингококки), гонореи (гонококки), газовой гангрены и столбняка (клостридии), сифилиса (бледная спирохета), а также возбудители дифтерии и сибирской язвы (дифтерийная и сибиреязвенная палочки).

Соли бензилпенициллина предназначены только для парентерального применения. При приеме внутрь они разрушаются в желудке под влиянием хлористоводородной кислоты. В процессе терапии к препаратам бензилпенициллина развивается устойчивость некоторых микроорганизмов, в связи с чем эффективность этих препаратов значительно уменьшается. Особенно быстро устойчивость развивается у стафилококков. Обнаружено, что причиной устойчивости к бензилпенициллину является способность микроорганизмов вырабатывать пенициллиназу - специфический фермент, разрушающий бензилпенициллин.

Бензилпенициллина натриевая соль применяется для лечения гнойных поражений различных органов и тканей (абсцессы, флегмоны, остеомиелит, раневые инфекции, гнойные плевриты и др.), сепсиса, септического эндокардита, очаговой и крупозной пневмонии, бронхитов, ангин, дифтерии, сибирской язвы, эпидемического менингита, некоторых венерических болезней (сифилис, гонорея) и других инфекционных заболеваний, вызванных чувствительной к бензилпенициллину микрофлорой.

При внутримышечном введении препарат накапливается в крови в максимальных количествах через 30-60 мин и практически полностью выводится из организма через 3-4 ч, поэтому внутримышечные инъекции препарата необходимо производить через каждые 3-4 ч.

При тяжелых септических состояниях растворы препарата вводят в вену.

Бензилпенициллина натриевая соль плохо проникает под оболочки мозга, поэтому при менингитах наряду с внутримышечными инъекциями иногда прибегают к введению препарата непосредственно под оболочки мозга (эндолюмбально). При плевритах, перитонитах и артритах препарат можно назначать для введения в соответствующие полости тела - плевральную, брюшную, суставные. В ряде случаев (при гнойных поражениях кожи и слизистых оболочек) препарат назначают наружно.

Бензилпенициллина калиевая соль по свойствам идентична натриевой соли, но назначается только внутримышечно и наружно. Калиевую соль нельзя вводить эндолюмбально и внутривенно, так как освобождающиеся из препарата ионы калия могут вызвать судороги и угнетение сердечной деятельности.

Бензилпенициллина новокаиновая соль отличается от натриевой соли меньшей растворимостью в воде и более длительным (до 12-18 ч) действием. Вследствие плохой растворимости препарат образует с водой суспензии и вводится только внутримышечно.

Бициллин-1 является дибензилэтилендиаминовой солью бензилпенициллина, плохо растворимой в воде. Оказывает противомикробное действие в течение 7-14 дней. Вследствие медленного всасывания препарата его действие развивается только через 1-2 дня после введения.

Бициллин-3 - комбинированный препарат, представляющий собой смесь равных количеств трех солей бензилпенициллина: калиевой (или натриевой), новокаиновой и бициллина-1. Благодаря наличию в препарате калиевой и новокаиновой солей бициллин-3 оказывает противомикробное действие уже в первые часы после введения, а его длительное (4-7 дней) действие обеспечивается содержащимся в препарате бициллином-1.

Бициллин-5, подобно бициллину-3, является комбинированным препаратом и состоит из новокаиновой соли бензилпенициллина и бициллина-1 в соотношении 1:4. От других бициллинов отличается лишь большей (4 нед) продолжительностью действия.

Бициллины-1, -3 и -5 с водой образуют суспензии и назначаются только внутримышечно. Бициллины целесообразно применять в случаях, когда необходимо длительное лечение препаратами бензилпенициллина: при сифилисе, для профилактики обострений ревматизма, инфекционных осложнений после тонзиллэктомии и т. д.

Все препараты бензилпенициллина (как короткого, так и длительного действия) имеют ряд ценных для практики свойств: высокую противомикробную активность, бактерицидный тип действия и очень низкую токсичность. Вследствие этого препараты бензилпенициллина остаются в числе наиболее широко применяемых химиотерапевтических средств. Вместе с тем они не лишены недостатков, главными из которых являются следующие. Препараты бензилпенициллина неустойчивы в кислой среде, что не позволяет назначать их внутрь. Они разрушаются пенициллиназой и поэтому неэффективны при инфекциях, вызываемых пенициллиназообразующими штаммами микроорганизмов. Наконец, все эти препараты имеют относительно узкий спектр действия, который ограничивается преимущественно грамположительной микрофлорой.

Полусинтетические пенициллины

В процессе поиска более совершенных антибиотиков группы пенициллина получены полусинтетические пенициллины, которые обладают главными положительными качествами бензилпенициллина (бактерицидность действия и низкая токсичность), а по некоторым другим свойствам превосходят его.

К полусинтетическим пенициллинам относятся оксациллин, диклоксациллин, ампициллин и карбенициллин. Основные отличия полусинтетических пенициллинов от бензилпенициллина касаются кислотоустойчивости, устойчивости к пенициллиназе и спектра действия. У отдельных препаратов эти отличия выражены по-разному (табл. 14).

Таблица 14. Сравнительная характеристика полусинтетических пенициллинов

Примечание. + наличие свойства; - его отсутствие.

Полусинтетические пенициллины, устойчивые к действию пенициллиназы (оксациллин, диклоксациллин), отличаются от бензилпенициллина тем, что они эффективны при гнойных инфекциях, вызываемых пенициллиназообразующими стафилококками (препараты бензилпенициллина в таких случаях неэффективны).

Оксациллин и диклоксациллин практически идентичны по своим свойствам (имеют одинаковый спектр действия, кислотоустойчивы и устойчивы к пенициллиназе). Диклоксациллин отличается от оксациллина лишь более высокой степенью всасывания из желудочно-кишечного тракта и несколько более устойчив к пенициллиназе.

Благодаря кислотоустойчивости оксациллин, диклоксациллин и ампициллин в отличие от препаратов бензилпенициллина не разрушаются в пищеварительном тракте и поэтому могут назначаться не только парентерально, но и внутрь. Исключением является карбенициллин, который хотя и обладает высокой устойчивостью к кислой среде, но вследствие особенностей своего химического строения практически не всасывается из пищеварительного тракта. В связи с этим карбенициллин назначают только парентерально.

Ампициллин, помимо кислотоустойчивости, отличается от бензилпенициллина более широким спектром действия: воздействует как на грамположительные, так и на грамотрицательные микроорганизмы (кишечная палочка, палочки брюшного тифа и паратифа и др.). Поэтому ампициллин применяют при сепсисе, пневмониях, перитонитах, раневых инфекциях и других заболеваниях, вызываемых не только грамположительной, но и грамотрицательной микрофлорой. В организме ампициллин в наибольших количествах накапливается в желчи и моче, в связи с чем высокоэффективен при инфекциях желче- и мочевыводящих путей.

Карбенициллин, подобно ампициллину, обладает широким спектром антимикробного действия и применяется в тех же случаях, что и ампициллин. Важным преимуществом карбенициллина по сравнению с ампициллином является его высокая активность в отношении синегнойной палочки. Карбенициллин является одним из наиболее активных антибиотиков в отношении данного возбудителя и широко применяется при вызываемых им инфекциях (сепсис, раневые инфекции, пневмонии, пиелиты и др.).

В настоящее время в практике используют также комбинированные препараты, содержащие разные соли ампициллина и оксациллина. К числу таких препаратов относятся ампиокс (смесь ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина в соотношении 1:1) и ампиокс-натрий (смесь натриевых солей ампициллина и оксациллина в соотношении 2:1). Благодаря наличию в этих препаратах ампициллина и оксациллина для них характерно сочетание широкого спектра действия и устойчивости к пенициллиназе. В связи с этим ампиокс и ампиокс-натрий применяют при тяжело протекающих инфекционных заболеваниях (сепсис, эндокардит, пневмонии и т. п.). Эти препараты показаны при инфекциях у новорожденных, кормящих матерей и беременных. Ампиокс предназначен для приема внутрь (в капсулах), а ампиокс-натрий - для парентерального (внутривенного и внутримышечного) введения.

Препараты группы пенициллина малотоксичны. Однако они относительно часто вызывают аллергические реакции. Кроме того, препараты бензилпенициллина в высоких дозах могут вызывать раздражение оболочек мозга. Дисбактериозы чаще вызывают полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (ампициллин и др.).

Препараты

Бензилпенициллина натриевая соль, Benzylpenicillinum-natrium - белый порошок, легко растворимый в воде. Предназначен для парентерального и наружного применения.

Растворы препарата готовят непосредственно перед употреблением, соблюдая правила асептики. Для внутримышечного введения препарат растворяют в 0,5% растворе новокаина, изотоническом растворе натрия хлорида или в воде для инъекций. При приготовлении растворов пенициллина пользуются только стерильными шприцами, прокипяченными без прибавления щелочей (во избежание разрушения препарата). При растворении пенициллина в растворах новокаина иногда происходит их помутнение вследствие образования малорастворимой новокаиновой соли бензилпенициллина. Такие растворы можно вводить только внутримышечно.

Для внутривенного и эндолюмбального введения препарат растворяют в воде для инъекций или изотоническом растворе натрия хлорида.

Внутримышечно препарат вводят по 50000-300000 ЕД 4-6 раз в сутки.

Суточные дозы препарата составляют в среднем 600000-2000000 ЕД, в тяжелых случаях до 6000000-12000000 ЕД, разовые дозы для внутривенного введения - 50000-100000 ЕД.

Глазные капли готовят из расчета 20000-100000 ЕД натриевой соли бензилпенициллина в 1 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Форма выпуска: во флаконах, герметически закрытых резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками, по 250000, 500000 и 1000000 ЕД.

Хранение: список Б.

Бензилпенициллина калиевая соль, Benzylpenicillinum-kalium соответствует натриевой соли, но в отличие от нее назначается только для внутримышечного и местного применения.

Формы выпуска и хранение аналогичны формам выпуска и хранению натриевой соли.

Бензилпенициллина новокаиновая соль, Benzylpenicillinum-novocainum - белый порошок, малорастворимый в воде.

Применяется только внутримышечно по 200000-300000 ЕД 2-3 раза в сутки. Суспензии препарата готовят непосредственно перед употреблением на изотоническом растворе натрия хлорида или воде для инъекций.

Форма выпуска: во флаконах по 300000, 600000 и 1200000 ЕД.

Хранение: список Б.

Бициллин-1, Bicillinum-1 - белый порошок; с водой образует суспензию.

Препарат вводят только внутримышечно по 300000 или 600000 ЕД 1 раз в неделю или 1200000 ЕД 1 раз в 2 нед.

Форма выпуска: во флаконах по 300000; 600000; 1200000 и 2400000 ЕД.

Хранение: список Б.

Бициллин-3, Bicillinum-3 - белый или слегка желтоватый порошок; с водой образует суспензии.

Препарат вводят только внутримышечно по 300000 ЕД 1 раз в 3 дня или по 600000 ЕД 1 раз в 6-7 дней.

Форма выпуска: во флаконах по 300000; 600000; 900000 и 1200000 ЕД.

Бициллин-5, Bicillinum-5 - белый порошок; с водой образует суспензии.

Суспензии препарата вводят только внутримышечно по 1500000 ЕД 1 раз в 4 нед.

Форма выпуска: во флаконах по 1500000 ЕД.

Хранение: список Б.

Оксациллина натриевая соль, Oxacillinum-natrium - белый порошок горького вкуса, легко растворимый в воде.

Применяют внутрь и внутримышечно. Внутрь назначают за 1 ч до еды или через 2-3 ч после еды по 0,25-0,5 г 4-6 раз в день. Внутримышечно вводят по 0,25-0,5 г 3-4 раза в день.

Формы выпуска: таблетки по 0,25 и 0,5 г; капсулы по 0,25 г; флаконы по 0,25 и 0,5 г.

Хранение: список Б.

Ампициллина тригидрат, Ampicillini trihydras - белый порошок, трудно растворимый в воде.

Назначают внутрь по 0,25-0,5 г 4-6 раз в сутки.

Формы выпуска: таблетки и капсулы по 0,25 г.

Хранение: список Б.

Ампициллина натриевая соль, Ampicillinum-natrium - порошок, растворимый в воде.

Применяют для внутримышечного введения по 0,25-0,5 г, предварительно растворив в воде для инъекций.

Форма выпуска: флаконы по 0,25 и 0,5 г.

Хранение: список Б; в защищенном от света месте при комнатной температуре.

Ампиокс, Ampioxum - белый порошок, трудно растворимый в воде.

Назначают внутрь взрослым по 0,5-1 г 4 раза в день, детям 3-7 лет - в суточной дозе из расчета 100 мг/кг.

Форма выпуска: капсулы, содержащие по 0,25 г препарата.

Хранение: список Б; в защищенном от света месте.

Ампиокс-натрий, Ampioxum-natrium - белый порошок, хорошо растворимый в воде.

Назначают внутримышечно и внутривенно взрослым по 0,5-1 г на введение (до 2-4 г в сутки). Новорожденным, недоношенным и детям до 1 года назначают из расчета 100-200 мг/кг в сутки. Для внутримышечного введения препарат растворяют в 2 мл воды для инъекций, для внутривенного струйного введения - в 10-15 мл воды для инъекций, а для капельного внутривенного в 100-200 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Форма выпуска: флаконы по 0,1; 0,2 и 0,5 г с указанием на этикетке "Внутривенно" или "Внутримышечно".

Хранение: список Б; в защищенном от света месте.

Примеры рецептов

Rp.: Benzylpenicillini-natrii 250000 ЕД
     D.t.d.N. 20
     S. Вводить внутримышечно по 250000 ЕД 4 раза в сутки, 
        предварительно растворив содержимое флакона в 
        3-5 мл 0,5%. раствора новокаина.

Rp.: Oxacillini-natrii 0,25
     D.t.d.N. 20 in capsulis gelatinosis 
     S. По 2 капсулы 3 раза в день.

Rp.: Ampioxi 0,25
     D.t.d.N. 30 in capsuiis gelatinosis 
     S. По 2 капсулы 4 раза в день.