б) Н-холиноблокирующие вещества

Как указывалось выше, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, синокаротидной зоны и мозгового вещества надпочечников отличаются от н-холинорецепторов нервно-мышечных синапсов, что особенно четко проявляется при действии н-холиноблокирующих веществ. В связи с этим н-холиноблокирующие вещества делят на две группы. Вещества, блокирующие н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, синокаротидной зоны и мозгового вещества надпочечников, получили название ганглиоблокирующих веществ (ганглиоблокаторов). Вещества, блокирующие н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов, называют курареподобными веществами, или миорелаксантами периферического действия (myos - мышца; relaxatio - расслабление).

Ганглиоблокирующие вещества

Ганглиоблокирующие вещества (ганглиоблокаторы) получили свое название в связи с их способностью блокировать проведение возбуждения в вегетативных ганглиях. Эти вещества блокируют одновременно симпатические и парасимпатические ганглии и таким образом устраняют влияние на органы и ткани как симпатической, так и парасимпатической нервной системы.

Блокируя симпатические ганглии, ганглиоблокирующие вещества прерывают поток сосудосуживающих импульсов, которые проводятся от ЦНС к сосудам по симпатическим нервам, поэтому кровеносные сосуды расширяются, снижается артериальное давление.

В связи с блокадой парасимпатических ганглиев ганглиоблокаторы понижают тонус гладких мышц внутренних органов (желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и т. д.) и снижают секрецию желез, в частности пищеварительного тракта (слюнные железы, железы желудка, кишечника).

В медицинской практике в основном используют гипотензивное действие ганглиоблокаторов. При гипертензивных кризах (резком повышении артериального давления) под кожу или внутримышечно вводят бензогексоний или пентамин. Действие этих препаратов проявляется через несколько минут и продолжается 2-3 ч.

Ганглиоблокаторы ультракороткого действия (10-15 мин) - гигроний и арфонад - вводят внутривенно капельно для управляемой гипотензии^*.

^* (Управляемая гипотензия - снижение артериального давления на необходимое время при проведении хирургических вмешательств (например, для предупреждения отека мозга).)

Иногда ганглиоблокаторы используют при лечении облитерирующего эндартериита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

При применении ганглиоблокаторов возможны побочные явления: атония кишечника (иногда вплоть до паралитической непроходимости), ортостатический коллапс (резкое падение артериального давления при переходе больного в вертикальное положение, поэтому больным после введения ганглиоблокаторов рекомендуется лежать в постели не менее 1¹/₂-2 ч). Ганглиоблокаторы вызывают также ощущение сухости во рту, нарушают аккомодацию.

При систематическом применении ганглиоблокаторов к ним довольно быстро развивается привыкание, т. е. уменьшается чувствительность организма к препарату, и, для того чтобы получить прежний эффект при повторных введениях, приходится увеличивать дозу препарата.

Препараты

Бензогексоний, Benzohexonium - белый порошок, легко растворимый в воде.

Вводят под кожу и внутримышечно по 0,025 г (1 мл 2,5% раствора).

Высшие дозы (для взрослых): под кожу - разовая 0,075 г, суточная 0,3 г.

Форма выпуска: ампулы по 1 мл 2,5% раствора; таблетки по 0,1 и 0,25 г.

Хранение: список Б.

Гигроний, Hygronium - белый порошок, легко растворимый в воде.

Для управляемой гипотензии вводят внутривенно капельно в виде 0,1% раствора в изотоническом (0,9%) растворе натрия хлорида.

Формы выпуска: во флаконах или ампулах по 10 мл, содержащих по 0,1 г гигрония. Препарат растворяют непосредственно перед употреблением.

Хранение: список Б; в защищенном от света месте.

Курареподобные средства

Кураре - один из видов стрельного яда. Индейцы Южной Америки смазывают этим ядом наконечники охотничьих стрел. Попадая в организм животного, кураре вызывает паралич скелетных мышц и животное теряет способность двигаться (мясо таких животных годится в пищу, так как кураре плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте). В 1856 г. известный французский физиолог Клод Бернар установил, что кураре блокирует передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы. В России независимо от Клода Бернара те же результаты были получены известным судебным химиком и фармакологом Е. В. Пеликаном.

В 1943 г. была установлена структура главного алкалоида кураре - d-тубокурарина. В дальнейшем был синтезирован ряд веществ, способных блокировать нервно-мышечные синапсы. Все они получили название "курареподобные средства".

Курареподобные средства блокируют нервно-мышечные синапсы, воздействуя на н-холинорецепторы скелетных мышц, и вызывают их расслабление.

В настоящее время довольно подробно изучен механизм блокирующего влияния курареподобных веществ на нервно-мышечные синапсы. Оказалось, что для разных курареподобных веществ он может быть различным. По механизму действия применяемые в настоящее время курареподобные средства можно разделить на две группы: антидеполяризующие и деполяризующие.

К антидеполяризующим курареподобным средствам относится тубокурарина хлорид (тубарин). Растворы этого вещества вводят внутривенно, и сразу же наступает расслабление скелетных мышц. Мышцы расслабляются в определенном порядке: сначала мышцы шеи, затем мышцы конечностей, туловища. В последнюю очередь расслабляются дыхательные мышцы и наступает остановка дыхания (при этом пациента переводят на искусственное дыхание). Продолжительность действия тубокурарина хлорида 30-40 мин.

Механизм действия тубокурарина состоит в том, что это вещество блокирует н-холинорецепторы скелетных мышц и препятствует их возбуждению ацетилхолином. В связи с этим ацетилхолин не вызывает деполяризации мембраны мышечного волокна. Поэтому тубокурарин относят к антидеполяризующим средствам. Однако, если увеличить количество ацетилхолина (с помощью антихолинэстеразных средств), он способен вытеснить тубокурарин из его соединений с рецепторами. При этом нервномышечная передача восстанавливается. Таким образом, тубокурарин находится с ацетилхолином в конкурентных взаимоотношениях, в связи с чем тубокурарин и другие вещества такого же типа называют курареподобными средствами конкурентного действия.

К препаратам этой группы относятся также анатруксоний, ардуан, панкуроний (павулон).

В качестве антагонистов курареподобных веществ конкурентного действия используют антихолинэстеразные вещества (прозерин, галантамин).

Из группы курареподобных веществ деполяризующего типа действия наиболее широко применяется дитилин (листенон, мио-релаксин). По химическому строению дитилин представляет собой соединение двух молекул ацетилхолина (диацетилхолин). Поэтому на холинорецепторы скелетной мышцы дитилин вначале действует точно так же, как и ацетилхолин, - вызывает деполяризацию клеточной мембраны и сокращение мышечных волокон, мышечные подергивания (фасцикуляции). Однако затем действие дитилина отличается от эффекта ацетилхолина.

Ацетилхолин очень быстро разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой, после чего исходное состояние клеточной мембраны - поляризация - восстанавливается. Этот процесс называют реполяризацией (см. рис. 7).

В отличие от ацетилхолина дитилин разрушается не ацетилхолинэстеразой, а ложной холинэстеразой, содержащейся в плазме крови. Разрушение дитилина происходит медленнее, чем ацетилхолина. Вызвав деполяризацию, дитилин поддерживает это состояние (вызывает стойкую деполяризацию). Деполяризованная мембрана не в состоянии возбуждаться. Поэтому вслед за начальными сокращениями мышц наступает их расслабление (миорелаксация), продолжающееся до тех пор, пока дитилин не разрушится ложной холинэстеразой.

Обычно длительность действия дитилина составляет 5-15 мин в зависимости от дозы препарата. Однако в случаях генетически обусловленной недостаточности ложной холинэстеразы крови дитилин может действовать гораздо длительнее: до 5-8 ч. Прекратить действие дитилина можно путем переливания свежей крови, которая содержит ложную холинэстеразу.

Выше было указано, что антихолинэстеразные вещества являются антагонистами курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия. Совершенно иначе антихолинэстеразные вещества взаимодействуют с дитилином и другими деполяризующими веществами. При действии антихолинэстеразных веществ возникает деполяризация клеточной мембраны, в связи с чем они усиливают действие курареподобных средств деполяризующего типа.

Сравнительная характеристика антидеполяризующих и деполяризующих курареподобных средств приведена в табл. 4 на примерах тубокурарина хлорида и дитилина.

Таблица 4. Сравнительная характеристика тубокурарина хлорида и дитилина

Курареподобные вещества широко применяются в хирургической практике. Их используют для расслабления скелетных мышц при многих хирургических вмешательствах. При операциях на сердце и легких особенно полезной оказывается способность этих веществ парализовать дыхательные мышцы и выключать естественное дыхание (пациент при этом переводится на искусственное дыхание).

С помощью курареподобных веществ удается значительно легче вправлять вывихи, производить репозицию костных отломков при переломах костей.

Курареподобные средства короткого действия, например дитилин, применяются для облегчения интубации (введение интубационной трубки в трахею) при интратрахеальном наркозе.

Курареподобные вещества применяют также при лечении столбняка, при отравлении стрихнином, т. е. в случаях, когда наблюдаются сильные тонические судороги и вследствие длительного сокращения мышц нарушается дыхание. Курареподобные средства, вызывая расслабление мышц, устраняют судороги.