Гликоалкалоиды

Мы познакомились с двумя основными классами действующих веществ лекарственных растений - алкалоидами и гликозидами. Однако в растениях встречаются и своего рода "гибриды" - вещества со свойствами, характерными как алкалоидам, так и гликозидам. Они так и называются - гликоалкалоиды. Молекулы этих веществ, подобно молекулам гликозидов, состоят из агликона и сахаристой части. Сам же агликон является настоящим алкалоидом: он содержит азот и способен образовывать с кислотами соли.

Первые гликоалкалоиды были выделены еще в начале XIX в. и долгое время не привлекали внимания врачей. Однако своеобразные химические свойства этих веществ возбуждали любопытство химиков, и постепенно было расшифровано строение молекул многих гликоалкалоидов. Никто в то время и не подозревал, какую пользу подобная работа принесет в будущем. Было установлено, что гликоалкалоиды довольно токсичны для человека, и содержатся они в таких широко распространенных культурных растениях, как картофель и томаты. К счастью, используемые в пищу, части этих растений лишены или содержат ничтожное количество гликоалкалоидов. Так, у картофеля гликоалкалоиды содержатся в листьях, стеблях, плодах и в значительно меньшем количестве даже в кожице клубней. Это они придают своеобразный вкус картофелю, сваренному "в мундире". В самих же клубнях картофеля содержится ничтожное количество гликоалкалоидов, на вкус почти не ощущаемое. Ниже приводится содержание гликоалкалоида соланина (в %) в различных частях картофеля:

Ботва ................0,25

Клубни ...............0,002 - 0,004

Клубни позеленевшие…..0,02 - 0,08

Кожица клубней….......0,005 - 0,01

Плоды незрелые…..........До 1,0

Проростки.............0,02 - 0,5

Цветки................0,6 - 0,7

У томатов гликоалкалоидами богаты листья и цветки, но их почти нет в плодах.

Когда после открытия Америки Колумбом картофель был доставлен в Европу, не везде это растение было оценено по достоинству. В ряде стран суеверное население окрестило невиданное доселе растение "чертовым яблоком" и отказывалось его возделывать. Причиной отрицательного отношения населения к картофелю могло быть, с одной стороны, то обстоятельство, что он внедрялся "сверху" по указам королей и царей, от которых, как показывал горький опыт, простым людям ничего хорошего ожидать не приходилось.

Рассказывают такой забавный эпизод, связанный с введением картофеля в культуру во Франции. Один аптекарь, чтобы сломить предубеждение местного населения к новому растению, пошел на хитрость. Он посадил картофель на неогороженном участке на виду у всей деревни и поставил табличку с просьбой не выкапывать посаженные в землю клубни. Как он и ожидал, хитрость возымела действие: все клубни картофеля вскоре перекочевали в огороды местных жителей. Лед был сломан, а догадливый аптекарь за содействие проведению в жизнь монаршей воли получил благодарность от короля.

Другая причина неприязненного отношения к картофелю заключалась в том, что неосведомленное население нередко вместо "корешков" пыталось употреблять "вершки", т. е. плоды, содержащие до одного процента гликоалкалоидов. Такие ошибки приводили иногда к тяжелым отравлениям. На этой почве в России возникали даже так называемые картофельные бунты, жестоко подавлявшиеся царским правительством. Иногда опасность отравления может таиться и в самих клубнях картофеля. Это бывает тогда, когда клубни не полностью прикрыты почвой и освещаются лучами солнца. В таких клубнях появляется хлорофилл; их поверхность, доступная действию света, зеленеет и в клубнях, как и в других зеленых частях растения, начинают накапливаться гликоалкалоиды. Такие клубни имеют горький вкус и приобретают ядовитые свойства.

Первый гликоалкалоид соланин был выделен из ягод черного паслёна (Solanum niger L.) французским фармацевтом Дефоссом еще в 1820 г., т. е. тогда, когда Пельтье и Кавенту открыли знаменитый хинин. В то время как многие алкалоиды, подобно хинину, быстро получали "путевку в жизнь", их сверстники, гликоалкалоиды, долгое время не находили никакого практического применения.

Интерес к этим веществам необычайно возрос только в конце первой половины нынешнего столетия, т. е. более чем через сто лет после открытия первого гликоалкалоида. В это время в медицине стали применять гормоны коры надпочечников, казалось бы, ничего общего не имевшие с токсичными продуктами жизнедеятельности растений. В 1935 г. из коры надпочечников было выделено первое гормональное вещество, а затем за сравнительно короткое время еще около 20 гормональных веществ, многие из которых сразу же привлекли внимание врачей как мощные регуляторы обмена веществ в организме, дающие исключительно благоприятный терапевтический эффект при лечении целого ряда заболеваний.

Гормоны коры надпочечников регулируют в организме углеводный, калиевый и натриевый обмены, а также влияют на водный баланс. Недостаточная деятельность коры надпочечников приводит к возникновению так называемой аддисоновой, или бронзовой болезни. Это редко встречающееся, но тяжелое заболевание впервые было описано английским врачом Томасом Аддисоном в 1855 г. и вызывается атрофией коркового слоя надпочечников, вырабатывающего гормоны, регулирующие водно-солевой обмен в организме. Один из симптомов заболевания заключается в появлении темных пятен на слизистых оболочках и усиленной пигментации кожи открытых частей тела. Лицо, руки приобретают коричневатую с бронзовым оттенком окраску, откуда и произошло второе название этого заболевания. Наиболее радикальным методом лечения болезни Аддисона является заместительная терапия, т. е. введение в организм недостающих ему гормонов коры надпочечников. Наиболее эффективен в этом отношении гормон коры надпочечников кортизон.

Однако на пути внедрения гормональных препаратов коры надпочечников в широкую медицинскую практику возникло одно существенное препятствие. Количество этих веществ в надпочечниках крупного рогатого скота, которые первоначально служили сырьем для получения кортизона и других подобных препаратов, было очень мало. Из одной тонны желёз получали всего около 2 г гормонов коры надпочечников. Чтобы найти выход из создавшегося положения, ученые попытались сначала выяснить строение молекулы кортизона, а затем синтезировать это вещество из более простых и доступных продуктов.

Анализы гормонов коры надпочечников показали, что они имеют очень сложное химическое строение, имеющее много общего со строением агликона сердечных гликозидов. Это не предвещало ничего хорошего химикам, так как синтез веществ подобного рода был очень сложен и мало разработан. Все же в лаборатории был получен синтетический кортизон - один из сложнейших продуктов таинственной мастерской природы. Наука могла отпраздновать еще одну крупную победу, но у практиков она особенного восторга не вызывала. Экономические расчеты показывали, что промышленное производство синтетического кортизона будет слишком дорогим и высокая стоимость станет серьезным препятствием для внедрения синтетического препарата в широкую медицинскую практику. Нужно было найти пути снижения себестоимости синтеза кортизона. Один из таких путей заключался в том, чтобы среди более доступных природных соединений найти такие, которые по своему химическому составу и строению молекул максимально приближаются к составу и строению молекул гормонов коры надпочечников. Синтез гормонов из таких крупных "блоков" был бы значительно менее сложен, так как отпали бы многие промежуточные стадии технологического процесса, а это, в свою очередь, благотворно сказалось бы на себестоимости конечного продукта. Такие "блоки" были найдены сначала в желчи, которая является отходом производства на бойнях.

Однако производство кортизона из веществ желчи обходилось все-таки дорого, да и ограниченность сырьевой базы не позволяла в полной мере удовлетворять все возраставший спрос на кортизон и другие близкие ему по химическому строению и физиологическому действию препараты. Нужен был другой источник сырья для синтеза. И тогда ученые вспомнили о растениях. Оказалось, что некоторые гликоалкалоиды вполне подходят для указанных целей. Агликон гликоалкалоидов соласонина и соламаргина, выделенных из некоторых видов паслёна, имеет в составе своей молекулы уже готовую и наиболее трудно синтезируемую часть молекулы кортизона. На приведенных ниже структурных химических формулах молекул кортизона и соласодина - агликона гликоалкалоидов соласонина и соламаргина - общая для них обоих часть молекулы обведена пунктиром:

Соласодин

Кортизон

Вскоре был разработан метод получения кортизона и других близких ему препаратов из соласодина. Метод все еще был довольно сложным, но приемлемым для производства. В дальнейшем на наиболее сложных стадиях процесса к работе удалось подключить микроорганизмы с их совершенными ферментными системами. Это намного ускорило и упростило технологический процесс и снизило себестоимость продукции.

Следующая задача заключалась в том, чтобы отыскать растение, богатое соласонином, отвечающее условиям промышленной культуры. Оно должно было иметь наряду с высоким содержанием гликоалкалоида достаточно мощную вегетативную массу, хорошо поддаваться культивированию и т. д. Взоры ученых в первую очередь привлекли растения ботанического рода паслёна, многие представители которого содержат гликоалкалоиды. К их числу относятся также картофель и томаты, содержащие гликоалкалоид соланин. Этот многочисленный род, насчитывающий около 2 тыс. видов, давал широкий простор для поисков. Представители рода паслёна произрастают преимущественно в странах с жарким и влажным климатом. Так, в Южной и Центральной Америке насчитывается около 67% всех видов этого рода, в Африке - 18, Азии - 8, Австралии - 4, Северной Америке - 1, Европе - 1%.

Ученые Всесоюзного научно-исследовательского института лекарственных и ароматических растений и Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института, совместно проводившие исследования в этой области, в конце концов, остановили свой выбор на одном из видов паслёна, уроженце далекой Австралии - паслёне дольчатом (Solarium laciniatum Ait.). Это крупное многолетнее травянистое растение, достигающее 2 м высоты, содержало до 2% гликоалкалоидов и вполне удовлетворяло условиям промышленной культуры: оно хорошо себя чувствовало в условиях культуры на Украине, в Молдавии, Краснодарском крае и Средней Азии, давало высокий урожай зеленой массы. Так как этот нежный южанин не переносит морозов, его пришлось выращивать в виде однолетней культуры. В 1957 г. паслён дольчатый уже вышел на просторы промышленных полей совхозов. Страна получила первые промышленные партии соласодина.