История наперстянки

Известный врач-клиницист С. П. Боткин, именем которого названа одна из крупнейших больниц Москвы, назвал наперстянку "одним из самых драгоценных средств, какими обладает терапия". Много восторженных отзывов об этом незаменимом средстве при лечении сердечных заболеваний, связанных с недостаточностью сердечной мышцы, было сказано и другими врачами, а некоторые даже заявляли, что не хотели бы быть врачами, если бы не существовало наперстянки. "И действительно, - пишет А. М. Сегал в своей книге о терапевтическом применения наперстянки, - кто видел чудодейственный эффект от наперстянки в запущенных, подчас безнадежных случаях тяжелой сердечной декомпенсации, кто наблюдал больных с заболеваниями сердца, годами живущих на малых дозах наперстянка и при этом трудоспособных, больных, которые без этого лекарственного средства тотчас же проявляли признаки нарастающей сердечной декомпенсации, кто, с другой стороны, на собственном опыте постоянно убеждался в печальном прогнозе у всех больных, ареактивных к наперстянке, тот полностью согласится, конечно, с правильностью приведенных положений".

Однако прежде чем стать одним из наиболее эффективных лекарственных средств современной терапии, наперстянка прошла трудный путь, на котором подъемы чередовались с крутыми спусками.

Это многолетнее травянистое растение получило название "наперстянки" за форму красивых, крупных, похожих на наперсток, цветков. Родиной одного из видов наперстянки, наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea L.), впервые нашедшей применение в медицинской практике, является Западная Европа, а именно область, лежащая внутри треугольника Ирландия - Пиренеи - Рейн. Считают, что отсюда наперстянка пурпуровая распространилась и в другие районы Европы. В письменных памятниках культуры древних народов Африки и Азии нет упоминания о наперстянке, вероятно, это лекарственное растение им не было известно.

Впервые наперстянка нашла применение в качестве лекарственного средства в народной медицине Ирландии, откуда сведения о ее применении перешли в Англию. На континенте до середины XVI столетия наперстянка не привлекала внимание врачей. В XVI в. о наперстянке упоминается в немецких травниках Иеронима Бока (1546 г.) и Леона Фукса (1543 г.), последний дал этому растению второе, распространенное у нас название "дигиталис", сохранившееся наряду с первым до наших дней. Врачам более знакомо второе название, так как оно совпадает с современным латинским названием растения и под таким названием фигурирует в рецептах.

В своем травнике Фукс обращал внимание врачей на то обстоятельство, что это растение некоторые применяют как слабительное, рвотное, выводящее влагу, и средство против лихорадки. Сведения, приведенные Фуксом, однако, не заинтересовали европейских медиков, и в травниках, вышедших в начале XVII в., наперстянка не упоминается. Врачи скептически относились к этому народному средству. Не признавал его и такой авторитет средневековой медицины, как Парацельс. Между тем в Англии у некоторых врачей интерес к наперстянке не угас, он поддерживался упорством, с которым это растение продолжали применять, и не без успеха, знахари.

Наперстянка пурпуровая

Однако низкий уровень медицины того времени не позволял определить настоящие показания для применения наперстянки. Врачей XVII в. привлекало в основном рвотное и слабительное действие больших доз наперстянки, обстоятельство, которое кажется совершенно диким современному врачу. Считалось, что наперстянка "очищает тело сверху и донизу" и на этом основании ее прописывали при эпилепсии, туберкулезе и многих других не менее разнородных заболеваниях, на течение которых наперстянка вряд ли могла оказать положительное влияние. В царившем тогда медицинском хаосе, очевидно, были случаи удачного применения наперстянки. Интерес к ней стал возрастать, и в 1722 г. цветы и семена наперстянки вошли в "Лондонскую фармакопею", а в 1744 г. - в "Эдинбургскую фармакопею". Наперстянка становится модным лекарственным средством. Вслед за Лондоном наперстянку включили в свои фармакопеи Париж (1756 г.) и Вюртемберг (1754 г.), ее стали выращивать в России.

Массовое и неумелое применение этого весьма ядовитого лекарственного средства вызвало столько тяжелых отравлений, нередко оканчивавшихся смертельным исходом, что напуганные врачи поспешили отказаться от применения наперстянки, и фармакопеи одна за другой стали исключать из своих списков это опасное зелье. Пример подал Лондон, затем она была исключена из "Эдинбургской фармакопеи". Тревогу своих английских коллег разделяли французские врачи; чтобы обезопасить себя от всяких неприятностей, они стали применять наперстянку главным образом наружно, в мазях для лечения различных язв - так было спокойнее. В 1748 г. во Французской академии был сделан доклад об опытах по скармливанию индюкам травы наперстянки. Было установлено, что внутренние органы подопытных птиц претерпевали различные патологические изменения, отчего индюки погибали. Это сообщение еще больше нагнало страху на французских врачей и явилось одной из причин отказа от внутреннего применения наперстянки.

И только в народной медицине Шотландии сохранялась вера в исцеляющую силу наперстянки. Однажды, это было в 1775 г., к молодому врачу общественной больницы Уайтерингу в Бирмингаме обратились с просьбой высказать свое мнение об одном фамильном рецепте. Этим средством врачевала старая женщина в Шропшире, и ей неоднократно удавалось излечивать больных, которым ничем не могли помочь дипломированные врачи. В состав средства входило около 20 различных трав, однако по симптомам его действия Уайтеринг догадался, что главным действующим компонентом этой лекарственной композиции является наперстянка. Молодого врача заинтересовал этот случай, и он решил основательно изучить действие наперстянки, от применения которой уже отказалось большинство врачей.

В редких случаях наперстянку применяли как рвотное и слабительное средство для лечения водянки. В медицине того времени господствовало превратное мнение, что только с помощью рвотных и слабительных средств можно удалить излишнюю воду из организма. Наблюдения заставили Уайтеринга придерживаться в этом вопросе несколько иного мнения. Изучая действие наперстянки, он обнаружил, что в дозах, значительно меньших, чем это было принято (наперстянку прописывали в огромных, в буквальном смысле лошадиных дозах - по 10 г высушенных листьев в день), она действует как хорошее мочегонное средство и дает прекрасный терапевтический эффект при лечении водянки и некоторых других заболеваний. В 1776 г. в печати появилось краткое сообщение Уайтеринга по этому вопросу. К 1779 г. у него уже накопился богатый клинический материал, и он выступил с ним на заседании медицинского общества в Эдинбурге. Интересное сообщение молодого врача, подкрепленное многочисленными наблюдениями на больных, произвело благоприятное впечатление, и в медицинских кругах вновь заговорили о наперстянке. В 1783 г. наперстянка была восстановлена в очередном издании "Эдинбургской фармакопеи". В связи с этим Уайтеринг выступил с предостережением, заявив, что если врачи и впредь будут продолжать прописывать наперстянку в больших дозах, она не долго продержится на страницах фармакопеи.

Некоторые врачи прислушивались к новаторскому мнению Уайтеринга, но основная масса предпочитала действовать по шаблону и не желала менять установившихся традиций. Водянку следует лечить приемами слабительных средств, твердили консерваторы, а поскольку слабительное действие наперстянка оказывает только при высоких дозировках, следовательно так и надо ее применять. Нужно было разбить это ложное мнение, сложившееся не только у английских врачей, но и у врачей других стран Европы.

В 1785 г. выходит капитальный труд Уайтеринга о медицинском применении наперстянки, который явился итогом десятилетней работы автора. В своей работе Уайтеринг еще раз обращал внимание врачей на необходимость применения небольших доз (не выше 0,18 г) наперстянки, доказывая, что именно мочегонное, а не слабительное действие ее приводит к исцелению при водянке. Он указывал, что листья наперстянки должны тщательно дозироваться, так как передозировка их весьма опасна. С целью установления оптимальной дозы Уайтеринг провел работу по определению действия листьев наперстянки, собранных в разные сроки, и установил, что наибольшей активностью обладают листья, собранные в период цветения растения.

Затем Уайтеринг изучил различные способы приготовления лекарств из наперстянки. Оказалось, что длительное кипячение листьев наперстянки значительно снижает активность получаемого водного извлечения, поэтому он рекомендовал принимать порошок из листьев или настой на горячей воде. Уайтеринг предостерегал также от слишком длительного применения наперстянки и указывал, что как только действие ее станет вредно сказываться на почках, печени или кишечнике, следует тотчас же прекратить прием. Весь свой богатый клинический опыт дигиталистерапии Уайтеринг кратко резюмировал в девяти тезисах, где, между прочим, указывалась малозначащая, по представлению Уайтеринга, деталь, что наперстянка оказывает действие на сердце, урежая ритм его сокращений.

Этот-то "камень, отвергнутый строителями", впоследствии стал во главу угла дигиталистерапии сердечной недостаточности. Однако в то время о сущности этого заболевания почти ничего не было известно, так же как и о связи между работой сердца и водянкой, хотя симптомы сердечной недостаточности были весьма образно описаны Уайтерингом.

Работа Уайтеринга произвела большое впечатление на английских медиков. Она была переведена на многие европейские языки. И снова массовое увлечение наперстянкой без точных сведений о показаниях к применению вызвало многочисленные нарекания в ее адрес. Против этого средства восстали многие авторитетные отцы медицины. Основатель гомеопатии Ганеман указывал, что длительное применение наперстянки приводит к умопомешательству и, кроме того, сопровождается головными болями, болями в желудке, сильным упадком сил. Отвергал наперстянку и такое светило медицины, как Корвисарт, лейбврач Наполеона, и, возможно, не без оснований.

К этому времени (начало XIX в.) об истинном применении наперстянки, указанном Уайтерингом, почти совсем забыли. Наперстянку вместе с опием отнесли к разряду успокаивающих средств на том основании, что она урежает пульс. В отношении показаний к ее применению каждый врач руководствовался собственным мнением и вкусом. Наперстянку прописывали при язвах (наружно), при туберкулезе, подагре, грыже, ангине, желтухе и многих других совершенно разнородных заболеваниях. В результате к середине XIX в. за наперстянкой вновь установилась дурная слава чрезвычайно коварного и в большинстве случаев бесполезного лекарственного средства. Врачи стали бояться наперстянки, они ее избегали. Отдельные восторженные отзывы об излечениях наперстянкой расценивались как недобросовестные сообщения, рассчитанные на саморекламу перед широкой публикой.

И только с развитием экспериментальной фармакологии, которая начала бурно развиваться с середины XIX в. и оказывать все большее влияние на медицину, интерес к наперстянке вновь оживает. Все больше выясняется действие наперстянки на сердце. В 1850 г. один из известных исследователей фармакологического действия наперстянки Траубе пришел к следующим выводам: 1) в умеренных дозах наперстянка действует возбуждающе на регулирующую нервную систему сердца; 2) большие дозы вызывают паралич регулирующей нервной системы; 3) очень большие дозы наперстянки могут привести к параличу не только регулирующей, но и мускуломоторной нервной системы сердца.

Выяснилась еще одна особенность наперстянки: ее действующие вещества очень медленно выводятся из организма, а при длительном применении даже небольших доз накапливаются в организме и способны вызвать его отравление. В этом заключался секрет коварства этого лекарственного средства, с которым на практике столкнулись ничего не подозревавшие врачи. Получили свое объяснение и настойчивые призывы Уайтеринга о недопустимости применения больших доз наперстянки. Постепенно выкристаллизовалось истинное показание для применения препаратов наперстянки - сердечная недостаточность, для лечения которой не было более эффективного лекарственного средства, чем препараты наперстянки. Вот тогда-то о наперстянке заговорили как "об одном из самых драгоценных средств, какими обладает терапия". Однако у некоторых врачей еще долго сохранялась предубежденность к этому чудодейственному средству.

Мнение о наперстянке совершенно переменилось. В медицинских руководствах о болезнях сердца указывалось, что при достаточно умелом применении препаратов наперстянки можно вполне обойтись без других сердечных средств, в то время как со всеми другими средствами нельзя обойтись без наперстянки.

Было обнаружено, что подобно наперстянке действует и ряд других растений: строфант, олеандр, морозник, горицвет, ландыш. И во всех этих растениях, так же как и в наперстянке, действующими веществами оказались гликозиды сходного химического строения. В 1883 г. ученый Шмидеберг предложил объединить все гликозиды по их основному физиологическому действию в одну группу сердечных гликозидов.

В России наперстянка как лекарственное растение впервые стала культивироваться с 1730 г. в Лубнах, под Полтавой. Однако применение наперстянки в России было весьма ограниченным и в XIX в. ее культура прекратилась. В небольшом количестве это растение импортировалось из-за границы. В 1866 г. наперстянка была включена в первое издание "Российской фармакопеи". В годы первой мировой войны, когда импорт в Россию многих лекарственных средств, в том числе наперстянки, прекратился, встал вопрос об испытании и применении отечественных дикорастущих видов рода наперстянки. Эти работы были закончены уже в годы Советской власти. Они увенчались полным успехом: отечественная наперстянка крупноцветковая (Digitalis grandiflora All.), в изобилии произрастающая в горах Среднего и Южного Урала, в Карпатах и на Северном Кавказе, была разрешена к применению наравне с наперстянкой пурпуровой. Впоследствии нашли применение и некоторые другие виды отечественных наперстянок.

Изучение химического состава наперстянки, начатое во Франции, положило начало химии гликозидов. В 1824 г. французский ученый Ройер выделил из листьев наперстянки чрезвычайно ядовитое вещество, которое ошибочно принял за алкалоид и назвал его дигиталином. В 1827 г. Астафорт установил в спиртовой настойке наперстянки присутствие очень горького нерастворимого в эфире вещества, не являвшегося алкалоидом. Попытки выделить из наперстянки индивидуальные действующие вещества следовали одна за другой, но оканчивались неудачами. В 1835 г. французское фармацевтическое общество объявило премию за получение чистых действующих веществ наперстянки. В 1845 г. премия была присуждена Омолю и Казеину, выделившим из листьев наперстянки аморфное очень горькое вещество, которое на животных и человека оказывало такое же действие, как и экстракт из листьев, но примерно в 100 раз сильнее. Во Франции это вещество применялось в медицинской практике под названием "дигиталин Омоля".

В 1869 г. Нативель впервые получил из листьев наперстянки кристаллический гликозид, который врачи стали называть "дигиталином Нативеля", а затем просто "дигиталином". Кристаллический дигиталин вытеснил аморфный "дигиталин Омоля" и широко применялся во Франции как один из препаратов наперстянки. После этого различные исследователи выделили из наперстянки еще ряд веществ гликозидного характера. Однако, как оказалось впоследствии, все они представляли собой не нативные вещества, а более или менее крупные осколки молекул гликозидов наперстянки. В процессе обработки растительного сырья под влиянием различных факторов (кислой или щелочной среды, высокой температуры) от молекулы гликозида частично или полностью отрывался довольно хрупкий сахарный "хвост", состоящий из нескольких звеньев радикалов Сахаров. С этим "хвостом" быстро расправлялись ферменты, которые находились в клетках того же растения и после его гибели, образно выражаясь, набрасывались на гликозиды. Чтобы парализовать действие ферментов, растительное сырье необходимо быстро обезводить, т. е. высушить. Теряя воду, ферменты, как и большинство белковых веществ, денатурируются и теряют свою активность.

Только в 1935 г. немецким исследователям Штоллю и Крейсу впервые удалось выделить нативные гликозиды наперстянки пурпуровой; они назвали их пурпуреагликозид А и пурпуреагликозид В. Таким образом, французское фармацевтическое общество несколько поторопилось с присуждением премии за выделение чистых действующих веществ наперстянки, эту премию следовало бы вручить сто лет спустя.

Много труда было затрачено учеными разных стран для установления химического строения молекул сердечных гликозидов вообще и наперстянки в частности. Оказалось, что агликоны всех сердечных гликозидов имеют сходное строение и являются производными циклопентанофенантрена:

Производные этого своеобразно построенного углеводорода, содержащего три шестичленных и одно пятичленное кольцо, принимают большое участие в биохимических процессах, протекающих в животных организмах. К этой группе веществ, между прочим, относится холестерин, присутствующий в каждой животной клетке, особенно в клетках мозговой и нервной тканей. В мозговой ткани, например, содержится до 17% холестерина.

пурпуреагликозид А

пурпуреагликозид В