Вопросы молекулярной фармакологии

Молекулярная фармакология изучает первичные физико-химические реакции (взаимодействия) между молекулами лекарственных средств и специфическими молекулярными комплексами, отдельными молекулами или частями молекул биологических систем, которые выполняют роль рецепторов фармакологических средств.

Взаимодействие между молекулами лекарственных веществ и рецепторами, сила и длительность фармакологического ответа определяются: концентрацией свободных молекул лекарственного вещества в биологической среде (биофазе) у рецепторов; активностью лекарственного вещества в биофазе и активностью рецепторов; количеством свободных рецепторов; скоростью взаимодействия молекул лекарства с рецептором.

От момента введения и до создания определенной концентрации в биофазе на лекарственное вещество воздействуют внеклеточные компоненты при помощи разнообразных ферментативных реакций, которые в большинстве случаев инактивируют его. Общая схема цепи процессов состоит из нескольких этапов. На первом этапе происходит всасывание, циркуляция, транспортирование через клеточные мембраны, фиксация, активация, инактивация и экскреция лекарственного средства. Второй этап - это взаимодействие его молекул с рецепторами. На третьем этапе формируется фармакологический эффект, в котором активно участвуют компенсаторные механизмы организма.

Роль рецепторов могут выполнять отдельные молекулы, молекулярные комплексы, частицы молекул биологических систем, структурные протеины, биологические мембраны с локализованными в них ферментами, полисахариды (гиалуроновая кислота, гепарин, гликоген), нуклеиновая кислота ядра, аминокислотные остатки, а также цитоплазменные макромолекулы. Поэтому разные лекарственные средства (анальгетические, анестезирующие, холинергические, адренергические, гистаминовые, серотониновые, фенотиазиновые, транквилизаторы и другие) в организме имеют различные рецепторы.

360. Схема принципиальных процессов в действии лекарственных средств (А. Корольков)

Лекарственное средство на пути к конечному фармакологическому эффекту проходит сложные химические и биохимические превращения. Его передвижение от места введения до рецепторов зависит от активности обмена, связывания с белками, функционального состояния органов, участвующих в экскреции лекарственного средства. Только в терапевтически активной форме лекарственное средство вызывает нужный фармакологический эффект.

361. Схема резорбции лекарственных средств от депо в кровоток и внутрь клетки

Через клеточные мембраны ионизированные молекулы не переходят, неионизированные - легко проникают внутрь клетки.

Таблица 84. Клеточные и молекулярные механизмы противомикробного действия антибиотиков

Все фармакологические вещества вызывают изменения основных клеточных структур, влияют на ферментативные системы, окислительное фосфорилирование, калий-натриевый насос. Например, кальция хлорид (в молярной концентрации 1:10^-2) вызывает набухание митохондрий, влияет на окислительное фосфорилирова-ние.

Взаимодействие лекарственных веществ и рецепторов осуществляется в местах межмолекулярных связей: ковалентных, ионных, водородных и т. д. Вид связи зависит от наличия в формуле лекарственного вещества определенных химических групп: алкильных, кислотных, щелочных, тиоловых, дисульфидных, эфирных, сульфгидрильных, хелатных. Для анализа фармакологического эффекта на молекулярном уровне важно знать, какая химическая группа лекарственного вещества и какой элемент макромолекулы рецептора взаимодействуют между собой.

Концентрация водородных ионов (рН) определяет количество вещества, которое ионизируется. При одинаковых рН в двух системах концентрация лекарственного вещества будет одинаковой по обе стороны мембраны. В тех случаях, когда биологическая активность лекарственного вещества определяется ионами, она возрастает соответственно степени ионизации.

Ионизация увеличивается с повышением растворимости в воде и снижается у веществ жирорастворимых, следствием чего есть степень адсорбции, прохождения через клеточные мембраны и концентрация лекарственного вещества в тканях.

Препараты, которые вызывают дезорганизацию цитоплазматической мембраны. Поверхностно-активные вещества (детергенты) подразделяются на катионные, анионные и нейтральные. Бактерицидными свойствами обладают катионные и анионные.

Катионные детергенты имеют гидрофобную группировку (углеводородную цепь или алкилзамещенное бензольное кольцо) и, крохме того, положительно заряженную гидрофильную группу (четвертичную аммониевую, сульфониевую, фосфониевую).

Таблица 85. Классификация радиопротекторов

Таблица 86. К фармакологии радиопротекторов

Анионные поверхностноактивные вещества имеют гидрофобные группы, сходные с такими же у катионных агентов, и отрицательно заряженные гидрофильные группы (сульфат, сульфонат, фосфат).

Детергенты вызывают дезорганизацию оболочки клетки и цитоплазматической мембраны и денатурацию незаменимых белков. Они адсорбируются и проникают внутрь клетки, взаимодействуют с липопротеидными комплексами (реакции с гидрофобными участками белков и ориентированных липидов). Происходит выделение из клетки в среду низкомолекулярных продуктов обмена и лизис клеточной стенки.