НОВОСТИ    БИБЛИОТЕКА    ССЫЛКИ    О САЙТЕ

предыдущая главасодержаниеследующая глава

Основы фармакогенетики

Фармакогенетика изучает роль генетических факторов в реакциях организма на лекарственные средства, а также значение генетически обусловленных механизмов в наследственных отклонениях от типичных фармакологических эффектов. Она объясняет необычные реакции человека на лекарства (отсутствие эффекта, идиосинкразия) ненормальным состоянием ферментов, которые осуществляют метаболизм лекарственного препарата (энзимопатии).

В настоящее время установлены генетический механизм в развитии резистентности некоторых патологических микроорганизмов к лекарственным средствам, насекомых к инсектицидам, генетическая взаимосвязь между фармакологическими реакциями и наследственностью у лабораторных животных, а также наследственная передача у человека измененной реакции на препараты. Генетические факторы играют существенную роль в механизмах, определяющих судьбу большинства лекарств при введении их в организм.

Некоторые лекарственные средства (мутагены) способны вызывать внезапные наследственные изменения организма, отдельных его свойств, черту Мутации бывают: генные, хромосомные и геномные. Генные мутации - это изменение порядка расположения или количества азотистых оснований в гене (замена, вставка или выпадение пары оснований в молекуле ДНК). При этом происходит мутация структурного гена, что приводит к изменению структуры специфического белка. Наступает также мутация контролирующего гена, вследствие чего изменяется степень функционирования структурного гена и количество специфического белка без нарушения его структуры.

При хромосомных мутациях происходит утрата, приобретение или изменение положения участка хромосом, при геномных уменьшается или увеличивается число хромосом.

Мутагены могут изменять синтез специфических протеинов и таким образом нарушать нормальное течение генетической информации. Различные фармакологические вещества с мутагенными свойствами имеют свой специфический механизм влияния на генетический материал. Один и тот же мутаген может вызывать мутации на разных уровнях и в любой клетке организма.

Молекулярные механизмы мутагенеза зависят от фармакокинетики лекарственных препаратов (всасывания, распределения, выведения, метаболизма), а также проницаемости клеточных мембран. Мутагены могут не только прямо влиять на генетический материал (гены, хромосомы, геномы), но и взаимодействовать с ферментными реакциями, которые участвуют в передаче наследственной информации.

Фармакогенетические энзимопатии. К генетическим эстеразам относят: тканевые (растворимые эстеразы в тканях, эстеразы в клеточных структурах, метаболические эстеразы лекарственных веществ в печени), эстеразы эритроцитов (карбоксилэстераза, углекислая ангидраза, ацетилхолинэстераза) и эстеразы сыворотки (холинэстераза). Все они предопределяют генетические варианты реакций организма; от их аномалий зависят индивидуальные различия в действии ряда лекарственных веществ.

353. Схема расположения молекулы ДНК и гена в хромосоме
353. Схема расположения молекулы ДНК и гена в хромосоме

В основе строения хромосомы лежит ДНК, молекулы которой слагаются из чередующихся дезоксирибонуклеотидов. В составе каждого дезоксирибонуклеотида имеется дезоксирибоза, пуриновые (аденин, гуанин) и пиримидиновые (цитозин, тимин) основания и фосфатный остаток. Ген состоит из пар последовательно соединенных между собой дезоксирибонуклеотидов.

354. Общая схема синтеза белка (М. Д. Сторади)
354. Общая схема синтеза белка (М. Д. Сторади)

Синтез белка осуществляется в два последовательных и непрерывных этапа. На первом этапе в ДНК с участием генов-регуляторов накапливаются исходный материал для синтеза белка, энергия и активизируются соответствующие специфические ферменты. На втором этапе в рибосомах осуществляется реализация полученной информации - синтез специфического протеина.

355. Генетическая регуляция синтеза белка (М. Д. Сторади)
355. Генетическая регуляция синтеза белка (М. Д. Сторади)

Ген-регулятор контролирует активность гена-оператора посредством ренрессора. Последний соединяется с геном-оператором и дает сигнал (или не дает) к началу синтеза информационной РНК (и-РНК) структурными генами, т. е. осуществляет контроль за функцией группы структурных генов (опероном). В механизм сложных реакций включаются ДНК-полимераза и РНК-полимераза. Затем информация к синтезу белка с помощью транспортной РНК (т-РНК) передается в рибосомы, где и происходит синтез белка из аминокислот.

Таблица 73. Биохимические механизмы, влияющие на метаболизм лекарственных веществ
Таблица 73. Биохимические механизмы, влияющие на метаболизм лекарственных веществ

356. Схема генетического контроля за метаболизмом лекарств (Иванов)
356. Схема генетического контроля за метаболизмом лекарств (Иванов)

Лекарство - чужеродное соединение для организма и он мобилизует все возможности для предотвращения поступления, скорейшего обезвреживания и выведения его из организма. Процессы инактивации - это защитные реакции, и они превалируют над теми обменными реакциями, которые способствуют поддержанию или повышению активности лекарства-яда. Гены через соответствующие ферменты осуществляют контроль над реакциями инактивации лекарств, особенно во второй фазе обезвреживания, когда происходят реакции конъюгации или синтеза.

Таблица 74. Генетические детерминированные различия в реакциях на лекарства (по В. Петкову)
Таблица 74. Генетические детерминированные различия в реакциях на лекарства (по В. Петкову)

Таблица 75. Изменения, вызываемые лекарствами-мутагенами
Таблица 75. Изменения, вызываемые лекарствами-мутагенами

Таблица 76. Реакции на лекарства при фармакогенетических энзимопатиях (по I. Szorady)
Таблица 76. Реакции на лекарства при фармакогенетических энзимопатиях (по I. Szorady)

Мутационный процесс ведет к изменению порядка нуклеотидов в ДНК, что в свою очередь влияет на аминокислотную последовательность в белке, который кодируется данным геном.

Недостаточность г-6-Ф-дегидрогеназы эритроцитов является следствием мутации структурного гена. Это ведет к снижению активности фермента в зрелых эритроцитах и сокращению периода полужизни фермента до 13 дней, вместо 62 дней в норме. Отсюда понятно гемолитическое действие на такие, аномальные, эритроциты человека ряда лекарственных средств (хинидин, сульфаниламиды, фуразолидон, фенацетин, ацетилсалициловая кислота, левомицетин, нитриты, аскорбиновая кислота). Следовательно, непереносимость лекарств с гемолитическим действием может быть генетически обусловлена при врожденной недостаточности фермента г-6-Ф-дегидрогеназы.

Метгемоглобинемия при действии ряда лекарственных средств (в частности сульфаниламидных препаратов) возникает вследствие того, что при недостаточности фермента метгемоглобин-редуктазы метгемоглобин не восстанавливается в гемоглобин.

Наследственные печеночные порфирии - это нарушение метаболизма порфиринов и биосинтеза гема в печени в результате избытка аминолевулиновой кислоты. Клиническое проявление латентной формы печеночной порфирии может быть обусловлено приемом производных барбитуровой кислоты, сульфаниламидных препаратов, эстрогенов, гризеофульвина даже в терапевтических дозах.

Недостаточность фермента печени уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (семейная негемолитическая желтуха) проявляется двумя синдромами: Криглера-Наджара и Жильбера-Мейленграхта. При обоих синдромах значительно повышается активность и токсичность фармакологических средств, которые инактивируются с участием данного фермента. Лекарственные средства конкурируют с билирубином за альбумин сыворотки, вследствие чего повышается содержание билирубина в плазме, усиливается желтуха. В таких случаях противопоказано назначение левомицетина, стрептомицина, новобиоцина и других лекарственных препаратов, угнетающих активность уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы.

Недостаточность фермента печени ацетилтрансферазы, который метаболизирует изониазид, проявляется головной болью, головокружением, раздражительностью, бессонницей, тошнотой, рвотой, болью за грудиной, полиневритами.

Таблица 79. Дефицит г-6-Ф-дегидрогеназы в эритроцитах и фармакологическая энзимопатия. На примере гликолиза в эритроцитах
Таблица 79. Дефицит г-6-Ф-дегидрогеназы в эритроцитах и фармакологическая энзимопатия. На примере гликолиза в эритроцитах

Атипичность холинэстеразы. Примерно у одного человека из 2000 (0,05%) имеется недостаточность сывороточной холинэстеразы. Такие люди проявляют повышенную чувствительность к дитилину, широко применяемому мышечному релаксанту кратковременного действия. В норме он быстро инактивируется (примерно через 5 мин) холинэстеразой сыворотки крови. У людей с недостаточностью этого фермента дитилин в терапевтической дозе (30-40 мг) вызывает расслабление мышц и остановку дыхания на протяжении 2-3 ч. Снижение активности холинэстеразы генетически детерминировано, вызвано мутацией соответствующего структурного гена.

Генетическими вариантами объясняются не только индивидуальные, но и расовые различия ответных реакций на фармакологические препараты.

Препараты с тератогенными свойствами - это средства, вызывающие отклонения в развитии плода. К ним относятся многие цитостатические препараты, колхицин, хинин, пилокарпин, физостигмин, производные салициловой кислоты, сульфаниламидные препараты, антибиотики, стероидные гормоны, инсулин, ретинол, кислота ацетилсалициловая.

Их мутагенное действие проявляется развитием аномалий в хромосомном аппарате клеток эмбриона и плода, вследствие чего рождаются неполноценные индивидуумы. Характер и степень пороков зависят от тератогена, продолжительности действия и дозы.

Установлено, что кортизон вызывает незаращение неба, а ацетилсалициловая кислота и недостаток рибофлавина - развитие расщелины неба или синдактилию. Азотистая кислота и ее производные включаются в нуклеиновые кислоты, замещая азотистые основания в нуклеотидах ДНК. Вследствие этого происходит замена одной пары оснований на другую. Стрептомицин нарушает считывание генетической информации, вступает в соединение с рибосомами, что приводит к необратимому подавлению синтеза белка. Аминоакридины проникают между пуриновыми (аденин, гуанин) и пиримидиновыми (цитозин, тимин) основаниями, располагаются там, замедляя синтез нуклеиновых кислот, угнетают активность РНК- и ДНК-полимераз. Гормоны активируют определенные гены, что приводит к образованию новых видов информационной РНК. Антибиотики (естественные и полусинтетические) подавляют синтез нуклеиновых кислот на уровне образования нуклеотидов.

Таблица 80. Наследственная недостаточность метгемоглобинредуктазы (по Е. R. Jaffe)
Таблица 80. Наследственная недостаточность метгемоглобинредуктазы (по Е. R. Jaffe)

Таблица 81. Конкуренция между лекарством и билирубином за альбумин сыворотки
Таблица 81. Конкуренция между лекарством и билирубином за альбумин сыворотки

357. Паралитический синдром при острой порфирии у пациентов с устойчивостью к производным барбитуровой кислоты (А. Гольдберг)
357. Паралитический синдром при острой порфирии у пациентов с устойчивостью к производным барбитуровой кислоты (А. Гольдберг)

У лиц с унаследованным нарушением порфиринового обмена производные барбитуровой кислоты способствуют развитию или обострению печеночной порфирии в виде паралитического синдрома. При нормальном обмене порфиринов и производных барбитуровой кислоты увеличивается частота острой печеночной порфирии без судорожного проявления небарбитуровой этиологии.

358. Схема генетических вариантов быстрой и медленной инактивации изониазида (Р. Книгт)
358. Схема генетических вариантов быстрой и медленной инактивации изониазида (Р. Книгт)

359. Индивидуальные различия в экскреции и метаболизме изониазида через 24 ч после приема через рот 200 мг изониазида двумя субъектами (Р. Бонике)
359. Индивидуальные различия в экскреции и метаболизме изониазида через 24 ч после приема через рот 200 мг изониазида двумя субъектами (Р. Бонике)

Субъект А выделил 91,5% всей дозы, субъект В - 86%. Индивидуальные различия в метаболизме и экскреции изониазида зависят от активности фермента ацетилтрансферазы. При нормальной активности инактивация и выделение изониазида идет значительно быстрее, чем у лиц с врожденной энзимопатией. Определенное значение имеет пол: у мужчин чаще, чем у женщин, встречается замедленный вариант метаболизма изониазида.

Таблица 82. Взаимосвязь между критическими сроками развития плода и приемом матерью лекарственных средств (по Jacobson D.)
Таблица 82. Взаимосвязь между критическими сроками развития плода и приемом матерью лекарственных средств (по Jacobson D.)

Таблица 83. Основные клеточные структуры и их функции
Таблица 83. Основные клеточные структуры и их функции

предыдущая главасодержаниеследующая глава

Новое на atreya-ayurveda.ru что такое такра

Пробил час произвести индивидуальную интимную жизнедеятельность еще красивее и энергонасыщеннее. Снимайте услуги возбуждающих индивидуалок тута - https://prostitutkisamarysoft.info. Их контакты и частные данные указаны к просмотру на веб-сайте.














© PHARMACOLOGYLIB.RU, 2010-2019
При копировании материалов проекта обязательно ставить активную ссылку на страницу источник:
http://pharmacologylib.ru/ 'Библиотека по фармакологии'

Рейтинг@Mail.ru

Поможем с курсовой, контрольной, дипломной
1500+ квалифицированных специалистов готовы вам помочь