Противомалярийные средства [1961 Першин Г.Н., Гвоздева Е.И.

Малярия представляет собой одно из широко распространенных на земном шаре инфекционных заболеваний. Возбудителем ее являются различного вида плазмодии (простейшие). Для клинической картины малярии типичны приступы лихорадки, длительность и периодичность которых зависят от вида малярийных паразитов, поступивших в организм человека в результате укуса зараженного комара. Различают трехдневную, четырехдневную и тропическую малярию. При трехдневной малярии приступы лихорадки возникают через день, при четырехдневной — через 2 суток, при тропической малярии высокая температура наблюдается в течение нескольких дней.

После перенесенного заболевания в организме не образуется стойкого иммунитета, вследствие чего при повторном заражении переболевшие вновь заболевают малярией.

Для распространения малярии имеет значение ряд факторов. Одним из важнейших является наличие в данной местности больных малярией, в крови которых циркулируют плазмодии. Переносчиком малярии от человека к человеку является самка комара вида Anopheles. Поэтому степень распространения малярии в районе зависит также от того, имеются ли благоприятные условия для массового размножения комаров (среднесуточная температура 10—12° в течение длительного времени и наличие водоемов, пригодных для развития личинок комаров).

Цикл развития малярийного плазмодия довольно сложен. При укусе комара, зараженного малярией, в кровь человека попадают спорозоиты (см. ниже). В теле человека спорозоиты прежде всего поступают в клетки ретикуло-эндотелнальной системы,образуя там первичные тканевые формы. Этот период развития малярийного плазмодия протекает бессимптомно. В дальнейшем малярийные плазмодии поступают в кровь и внедряются в эритроциты, проделывая там цикл бесполого развития и размножения (шизогония). Продолжительность одного цикла шизогонии зависит от вида малярийного плазмодия и определяет цикличность лихорадочных приступов. Бесполые формы малярийного плазмодия носят название шизонтов. Созревший шизонт дробится в эритроците на мерозоиты. После этого эритроцит разрушается, а мерозоиты выходят в кровь и внедряются затем в новые эритроциты, проходя там новый цикл развития. При трехдневной малярии некоторые из мерозоитов могут поступать в клетки ретикуло-эндотелиальной системы и образовывать вторичные тканевые формы. Наличие вторичных тканевых форм обусловливает возможность появления рецидивов малярии.

Наряду с бесполыми формами (шизонтами) в эритроцитах могут образовываться и половые клетки — гаметы: мужские (микрогаметы) и женские (макрогаметы). Наличие в крови половых форм плазмодия не дает клинических проявлений, но опасно с эпидемиологической точки зрения: такие больные заразны для комаров. Гаметы, поступая в организм комара, проходят там половой цикл развития, приводящий к образованию огромного количества спорозоитов, проникающих в слюнные железы комара и способных заражать человека.

Рис.78. Схема действия противомалярийных препаратов на различные стадии развития малярийного плазмодия (С. В. Аничков, М. Л. Беленький)

Противомалярийные средства отличаются специфичностью, благодаря чему каждое из них оказывает избирательное химиотерапевтическое действие на плазмодиев, находящихся в различных стадиях развития. Некоторые из них губительно действуют, преимущественно на бесполые формы плазмодиев. К таковим относятся акрихин, бигумаль, хлоридин, а также хинин и его соли. Для воздействия на половые формы применяют плазмоцид и бигумаль. Хиноцид в отличие от других препаратов оказывает влияние и на тканевые формы плазмодия (табл. 6).

Химиотерапевтическая активность противомалярийных препаратов по отношению к различным формам плазмодия

Противомалярийные средства назначают обычно комбинированно, сочетая препараты, действующие на половые и бесполые формы плазмодия. Этим, с одной стороны, достигается прекращение приступов у больного, с другой — в крови больного подавляются половые формы, и такой больной не может стать источником для дальнейшего распространения малярии.

Рис.79. Содержание акрихина в крови при длительном его приеме с профилактическими целями. Прерывистой линией показана средняя (за неделю) максимальная концентрация, непрерывной—средняя минимальная концентрация при приеме в неделю 0,4 г акрихина (в 2 дозы). На ординате концентрация акрихина в плазме крови, выраженная в микрограммах на 100 мл (по М. П. Николаеву)

Лечение малярии проводится длительно, курсами. Для успешности лечения его необходимо начинать возможно раньше и полностью проводить весь курс.

Применяемые в настоящее время противомалярийные средства относятся к различным химическим группам: среди них имеются производные акридина, хинолина, гуанидина, пиримидина, а также алкалоид хинин.

Из производных акридина применяют акрихин, обладающий высокой химиотерапевтической активностью в отношении бесполых форм плазмодиев, вызывающих как трехдневную, так и четырехдневную и тропическую формы малярии. Приемы акрихина купируют приступы лихорадки, и в крови через 3—5 дней малярийные плазмодии уже не обнаруживаются.

На другие формы малярийного плазмодия (гаметы и тканевые формы) акрихин влияния не оказывает.

Лечение малярии акрихином, как и другими противомалярийными препаратами, проводят циклами, по схемам, утвержденным Министерством здравоохранения СССР.

В течение каждого цикла акрихин назначают 5—3 дня с последующим перерывом на 7—10 дней.

На курс лечения обычно достаточно 3 циклов. Для подавления образования половых форм плазмодия в организме прием акрихина сочетают с приемами плазмоцида. При тяжелом состоянии больного прибегают к внутримышечному и подкожному введению акрихина. В целях профилактики малярии в течение всего эпидемического сезона акрихин назначают совместно с плазмоцидом (по 2 таблетки в день) 2 дня подряд с пятидневными перерывами.

Что касается механизма химиотерапевтического действия акрихина, то было сделано наблюдение, что рибофлавин ослабляет противомалярийное действие акрихина. На основании этого было высказано предположение, что акрихин является антагонистом по отношению к действию рибофлавина. В присутствии акрихина тормозится синтез флавиновых ферментов, необходимых для размножения малярийного паразита.

Рис.80. Выделение акрихина с мочой. Дни приема акрихина показаны стрелками. На ординате содержание акрихина в моче

Помимо малярии, акрихин назначают для лечения лямб-лиоза, красной волчанки и кожного леишманиоза. Акрихив также используют в качестве противоглистного, при цестодозах (см. Противоглистные средства).

Акрихин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, но медленно выделяется, преимущественно почками; частично он выделяется и желчью. Акрихин — малотоксичный препарат. Как побочное явление наблюдается желтое окрашивание кожных покровов. Последнее не приносит больному вреда и исчезает после окончания лечения через несколько недель. Иногда развиваются так называемые акрихиновые психозы, проявляющиеся галлюцинациями, возбуждением или депрессией. Течение психоза недлительное. Прежде всего таким больным отменяют приемы акрихина, назначают обильное питье, глюкозу, а при наличии возбуждения — успокаивающие средства.

К производным акридина относится также аминоакрихин.

Имея сходное с акрихином химическое строение, аминоакрихин и по химиотерапевтическим свойствам близок к акрихину. Он, так же как акрихин, оказывает противомалярийное действие, но применяется главным образом для лечения трихомонадных кольпитов (местно и внутрь); эффективен при лечении некоторых глистных инвазий (цестодозов см.

Противоглистные средства). Используется также в ветеринарной практике при тейлериозе крупного рогатого скота.

Аминоакрихин — малотоксичный препарат. При местном применении возможны явления раздражения.

Аминоакрихин

Бигумаль — производное гуанидина, применяется в качестве лечебного и профилактического средства при малярии. Бигумаль, подобно акрихину, оказывает влияние на бесполые формы малярийного плазмодия. Но бигумаль проявляет особо выраженный терапевтический эффект при тропической малярии. В результате однократного курса лечения бигумалем тропическая малярия излечивается у 95—98% больных. Бигумаль действует особым образом на гаметоциты: под влиянием бигумаля гаметоциты в организме комара теряют способность к развитию, и образования спорозоитов не происходит (гамостатическое действие). Следовательно, при укусе такой комар не будет заражать человека малярией.

В отношении механизма действия бигумаля на возбудителя малярии допускается, что бигумаль, повышая прочность связи между гемом и глобином, препятствует усвоению малярийным паразитом глобина. В присутствии гемина противомалярийное действие бигумаля ослабляется.

Назначается бигумаль при малярии в течение 5—7 дней один или в сочетании с акрихином и плазмоцидом (таблетки АБП) или только с плазмоцидом. При применении бигумаля в недостаточных дозах возможно развитие лекарственной устойчивости паразита. В целях общественной и индивидуальной химиопрофилактики бигумаль в комбинации с плазмоцидом назначают 2 раза в неделю. При введении внутрь бигумаль быстро всасывается; выводится он из организма почками несколько быстрее, чем акрихин. Бигумаль обладает большой терапевтической широтой, побочные явления (раздражение почек) наблюдаются редко.

Синтезированный за последние годы хлоридин (производное пиримидина) по химиотерапевтическим свойствам близок к бигумалю, но превосходит его по активности. Назначают хлоридин в остром периоде малярии в течение 2—4 дней. Хлоридин активен также при токсоплазмозе.

Из производных хинолина в качестве противомалярийного средства применяют плазмоцид. Отличительной особенностью плазмоцида является его способность оказывать химиотерапевтическое действие на половые формы всех трех видов малярийного плазмодия. После введения в организм плазмоцида через 1—2 суток гаметы утрачивают способность заражать комара, а через 4—5 суток они в крови уже не обнаруживаются, что с точки зрения эпидемиологии малярии имеет большое значение. Больной, кровь которого не содержит гамет, не может стать источником заражения. Таким образом, лечение плазмоцидом предотвращает дальнейшее распространение инфекции. Влияние на тканевые формы плазмодия у плазмоцида мало выражено, но все же в сочетании с другими противомалярийными средствами (акрихин, бигумаль) он уменьшает возможность возникновения рецидивов малярии. Как правило, плазмоцид один не применяется.

Плазмоцид по сравнению с акрихином более токсичен. При его применении наблюдаются побочные явления, из которых наиболее тяжелыми являются полиневриты и атрофия зрительного нерва. Кроме того, наблюдается головная боль, парестезии в области тройничного нерва, атаксия. Плазмоцид не рекомендуется применять при заболеваниях глазных нервов и глазного дна. Он не применяется у детей до 1 года.

Для воздействия на тканевые (экзоэритроцитарные) формы плазмодия применяют другое производное хинолина — хиноцид.

Основная ценность препарата заключается в его способности предупреждать ближайшие и отдаленные рецидивы трехдневной малярии. Хиноцид назначается больному после того, как было окончено пятидневное лечение акрихином с плазмоцидом или бигумалем с плазмоцидом.

Хиноцид менее токсичен, чем плазмоцид, но его токсичность возрастает при условии одновременного применения с другими противомалярийными средствами. В связи с этим после курса лечения акрихином с плазмоцидом хиноцид назначают через 10 дней, после бигумаля — через 1—3 дня. Проведенный дополнительный курс лечения хиноцидом длительностью 10—14 дней приводит к полному излечению 95—99% больных малярией.

Хиноцид может вызывать побочные явления: тошноту, головную боль, цианоз, иногда раздражение почек и мочевого пузыря, лекарственную лихорадку.

Хинин — алкалоид, получаемый из коры хинного дерева, был первым препаратом, примененным в качестве химиотерапевтического средства для лечения малярии. После того как были открыты противомалярийные свойства хинина, естественные запасы хинного дерева были быстро истощены и его пришлось ввести в культуру. Хинин, как и акрихин, оказывает влияние только на бесполые формы плазмодия, но по активности он уступает ему. Механизм действия хинина на малярийных плазмодиев мало изучен. Высказывается предположение, что хинин, адсорбируясь на поверхности эритроцитов, препятствует проникновению в них паразитов. В настоящее время хинин как противомалярийное средство потерял свое прежнее значение и вытеснен другими, более эффективными синтетическими препаратами.

Местно на ткани хинин оказывает раздражающее действие, вследствие чего подкожные инъекции хинина болезненны.

Хинин обладает горьким вкусом и применяется иногда как горечь (см. Горечи) при пониженном аппетите. Хинин усиливает сокращение матки, поэтому в акушерской практике его назначают для стимуляции родовой деятельности. Из других свойств хинина представляет интерес его способность понижать температуру тела. Жаропонижающее действие хинина при лихорадочных состояниях обусловлено угнетающим влиянием хинина на центры терморегуляции. При введении внутрь хинин хорошо всасывается. Он быстро выводится из организма.

Хинин чаще, чем акрихин, вызывает побочные реакции. Он оказывает угнетающее влияние на центральную нервную систему, при этом наблюдаются состояния оглушения, звон в ушах, головная боль, головокружение, потеря сознания.

Хинин в высоких концентрациях ослабляет силу сердечных сокращений, в связи с чем внутривенные инъекции его рекомендуется производить медленно во избежание осложнений со стороны сердца.

В Советском Союзе благодаря массовым комплексным мероприятиям как лечебного, так и профилактического характера заболеваемость малярией ликвидирована.

Акрихин (Acrichinum), ФVIII (Б). Дихлоргидрат 2-метокси-6-хлор-9-6-диэтиламино-а-метил-бутиламиноакридина. Желтый мелкокристаллический порошок, растворимый в воде до 3%. Выпускается в таблетках трех видов: 1) таблетки желтого цвета, содержащие только акрихин по 0,1 г; 2) таблетки зеленого цвета (подкрашены метиленовой синью), содержащие ту же дозу акрихина и 0,02 г плазмоцида; 3) таблетки (АБП) буро-желтого цвета, в составе которых имеется акрихин (0,1 г), бигумаль (0,1 г), плазмоцид (0,02 г). Подкожно и внутримышечно вводится 4% раствор акрихина.

Аминоакрихин (Aminoacrichmum) (Б). Дихлоргидрат 2-метокси-6-хлор-7-амино-9-6-диэтиламино-а-метил-бутиламиноакридина. Оранжево-желтого цвета порошок, растворимый в воде. В гинекологической практике назначается внутрь по 0,1 г 3 раза в день в течение 5 суток. Местно во влагалище вводится по 0,05 г препарата один раз в 3—4 дня. Как противоглистное средство принимают один раз в сутки утром по 0,3—0,4 г в течение 3 дней, в дальнейшем перерыв 5—6 дней. Курс лечения состоит из 3—4 циклов.

Бигумаль (Bigumalum), ФVIII (Б). Хлоргидрат N1-пара-хлорфенил-N5-изопропилбигуанида. Белый кристаллический порошок, растворимый в воде до 1%. Выпускается в таблетках по 0,1 г per se или в сочетании с акрихином и плазмоцидом. При тяжелом состоянии больного бигумаль иногда вводят внутривенно (медленно) в дозе 0,15 г (в 1% растворе). При малярии бигумаль внутрь назначается в дозе 0,6 г (в два приема) в первые сутки, в последующие сутки по 0,3 г (в один прием).

Хлоридин (Chloridinum) (Б). 2,4-диамино-5-пара-хлорфенил-6-этил-пиримидин. Белый кристаллический порошок, нерастворимый в воде. Применяется внутрь в суточной дозе 0,025—0,05 г (в 1—2 приема) в течение 2—4 дней. С профилактической целью хлоридин назначают по 0,025 г один раз в неделю. Выпускается в таблетках.

Плазмоцид (Plasmocidum), ФVIII (Б). Метиленбиссалициловая соль 6-метокси-8-(3-дпэтиламинопропиламинохинолина). Порошок желто-оранжевого цвета, нерастворимый в воде. Выпускается в таблетках вместе с акрихином и бигумалем.

Хиноцид (Chinocidum) (Б). Дихлоргидрат 6-метокси-8-(4'-амино)-пентиламинохинолина. Мелкокристаллический порошок светло-желтого цвета, растворимый в воде. Назначается внутрь в суточной дозе 0,03 г в течение 10 дней или 0,02 г в сутки в течение 14 дней. Применение хино-цида в комбинации с другими противомалярийными средствами противопоказано.

Хинин хлористоводородный (Chininum hydrochloricum), ФVIII. Белый кристаллический порошок, растворимый в воде 1 : 30. При малярии назначается внутрь (в таблетках и капсулах) в суточной дозе 1 —1,2 г в два приема в течение 3 дней, затем делают перерыв на 4 дня. Таких циклов проводят четыре. Для инъекций готовят раствор с добавлением антипирина, что значительно повышает растворимость хинина (до 50%). Для усиления родовой деятельности хинин назначают внутрь по 0,2 г каждые 30 минут 5—6 раз.

Хинин двухлорпстоводородиый (Chininum bihydrochloricum), ФVIII. Белый кристаллический порошок, растворимый в 0,7 части воды. Применяется для подкожного и внутривенного введения в виде 25—50% растворов по 1—2 мл.

Хинин сернокислый (Chininum sulfuricum), ФVIII. Белый мелкокристаллический порошок. Назначается при малярии внутрь в таблетках, капсулах по тем же схемам, что и хлористоводородный хинин.