Производные сульфаниламида и ароматические сульфоны [1961 Першин Г.Н., Гвоздева Е.И.

В СССР он был назван впоследствии белым стрептоцидом. Однако антибактериальные свойства производных сульфаниламида (иногда они сокращенно называются сульфаниламидами) были установлены лишь 27 лет спустя, когда Домагк в опытах на мышах доказал, что одно из соединений этого ряда — красный стрептоцид обладает химиотерапевтическим действием в отношении бактериальных инфекций.

Красный стрептоцид

Красный стрептоцид быстро приобрел большое практическое значение. Однако вскоре было установлено, что химиотерапевтический эффект этого препарата зависит от расщепления его в организме с образованием белого стрептоцида (сульфаниламида). В настоящее время с появлением более совершенных сульфаниламидных препаратов красный стрептоцид потерял свое значение. Утратил практическое значение и сульфидин,

появление которого в 1938 г. было крупным шагом вперед в химиотерапии бактериальных инфекций. К настоящему времени синтезировано и изучено огромное количество производных сульфаниламида (по некоторым данным, это число составляет около 6000), однако практическое применение находит примерно около 20 препаратов с общей формулой:

Вначале при синтезе новых препаратов производили замещение в аминогруппе белого стрептоцида. Но, как показали дальнейшие исследования, антимикробная активность подобных соединений обусловлена белым стрептоцидом, который образуется в организме в процессе гидролиза этих соединений. Наибольшее количество соединений создано путем замещения водорода в амидной группе различными радикалами, но имеется много других препаратов, в которых замещение произведено и в амино-, и в амидогруппе. Все они по существу производные белого стрептоцида. Химическое строение сульфаниламидов, применяемых в Советском Союзе, приведено в табл. 3.

Химическое строение производных сульфаниламидов. Таблица 3

При синтезе производных сульфаниламида были выявлены некоторые закономерности, иллюстрирующие зависимость между химическим строением и химиотерапевтическим действием веществ. Так, оказалось, что перемещение аминогруппы из пара- в мета- или орто-положение лишает соединение бактериостатического действия. Группа S02 является необходимой для сохранения противомикробного действия. При замещении водорода аминогруппы разными радикалами соединение утрачивает активность, но если эти радикалы в организме отщепляются, активность соединения сохраняется. Замещение водорода в амидной группе, особенно гетероциклическими радикалами, приводит к усилению активности препарата.

Рис.70 Всасывание, содержание в крови и выделение белого стрептоцида у человека. Дни приема обозначены кружками, содержание в крови — непрерывная линия, выделение — прерывистая линия (по М. П. Николаеву)

По физическим свойствам все сульфаниламиды являются белыми или слегка желтоватыми кристаллическими порошками, малорастворимыми в воде, растворимыми в водных растворах щелочей. Натриевые соли сульфаниламидов легко растворимы в воде с образованием в большинстве случаев сильно щелочных растворов.

Всасывание сульфаниламидов после приема внутрь происходит преимущественно в тонких кишках. Большинство препаратов всасывается довольно быстро: в течение 3—6 часов осуществляется полное всасывание введенной дозы. Максимальное содержание сульфаниламидов в крови определяется через 2—4 часа после приема препарата, затем концентрация в крови резко снижается.

Распределение сульфаниламидов в организме после всасывания происходит довольно равномерно. Они обнаруживаются в спинномозговой жидкости, проникают в полость суставов, проходят через плаценту.

В организме сульфаниламиды подвергаются ацетилированию (водород аминогруппы замещается остатком уксусной кислоты). Степень ацетилирования для различных препаратов сильно колеблется. Ацетилирование приводит к утрате химиотерапевтической активности, поэтому для лечебной цели наиболее пригодны те препараты, которые в организме в меньшей степени подвергаются ацетилированию. По сравнению с исходными препаратами ацетильные производные менее растворимы в воде.

Выделение сульфаниламидов из организма происходит довольно быстро главным образом почками, поэтому для поддержания терапевтической концентрации в крови необходимо назначать сульфаниламиды в течение суток повторно. Вследствие плохой растворимости, а также при нарушении больными режима питья сульфаниламиды, особенно ацетилированные, выпадают в почках в виде кристаллов и закупоривают мочевые пути, что ведет к задержке и даже прекращению выделения мочи. Особенно плохо растворяются сульфаниламидные препараты и продукты их ацетилирования в кислой моче.

Антибактериальный спектр сульфаниламидов довольно широк. Они эффективны при заболеваниях, вызываемых кокками: стрептококком, менингококком, пневмококком, гонококком, а некоторые из них — стафилококком. К сульфаниламидам чувствительны кишечная палочка, возбудители дизентерии, раневых инфекций, а также крупные вирусы (возбудители паховой гранулемы и трахомы).

Чувствительность микробов к различным представителям веществ этой группы резко колеблется (табл. 4).

Механизм действия сульфаниламидов на микробную клетку был подвергнут подробному изучению. Выяснено, что сульфаниламиды оказывают преимущественно бактериостатическое действие. Бактерицидными свойствами они не обладают, т. е. непосредственной гибели микробов не вызывают. Было сделано наблюдение, что в присутствии гноя и мертвых тканей антимикробное действие сульфаниламидов ослабевает. Дальнейшими исследованиями было доказано, что снижение химиотерапевтического эффекта связано с присутствием в окружающей среде парааминобензойной кислоты.

Парааминобензойна я кислота Сульфаниламид

Таким образом, было установлено, что парааминобензойная кислота, сходная по строению с белым стрептоцидом, является антагонистом по отношению к влиянию сульфаниламидов на микробную клетку. Между парааминобензойной кислотой и сульфаниламидами существует конкурентный антагонизм. Это значит, что чем больше имеется в среде парааминобензойной кислоты, тем больше требуется сульфаниламидного вещества для подавления роста микроба. Было доказано, что парааминобензойная кислота является необходимой для роста и размножения многих микробов. Она входит в состав фолиевой кислоты, необходимой для осуществления многих биохимических синтезов. Сульфаниламиды, будучи сходными по структуре с парааминобензойной кислотой, захватываются микробной клеткой из окружающей среды и входят вместо нее в состав биохимически важных веществ микроорганизма. В результате получаются вещества, не обеспечивающие нормального течения процессов биологического синтеза, а следовательно, роста и размножения бактерий.

Сущность нарушений обмена веществ, происходящих в микробной клетке под влиянием сульфаниламидов, заключается в том, что в отсутствие парааминобензойной кислоты нарушается процесс синтеза метионина, пуриновых и некоторых пиримидиновых оснований. Эти вещества необходимы для построения нуклеиновых кислот и нуклеопротеидов, без которых рост и размножение микробов невозможны. Таким образом, в основе бактериостатического действия сульфаниламидов лежит вытеснение из обмена микробной клетки парааминобензойной кислоты.

Рис.71. Влияние норсульфазола на температурную кривую при пневмонии (С. В. Аничков, М. Л. Беленький)

Для проявления бактериостатического действия необходимо, чтобы сульфаниламиды содержались в окружающей среде по сравнению с парааминобензойной кислотой в значительно больших количествах. В опытах in vitro для подавления эффекта 1 части парааминобензойной кислоты необходимо 1600 частей стрептоцида, 100 частей сульфидина, 36 частей норсульфазола. Выяснен также факт, что местноанестезирующие средства уменьшают эффект сульфаниламидов. Это объясняется тем, что многие из них являются производными парааминобензойной кислоты.

Методом меченых атомов установлено, что сульфаниламиды накапливаются в бактериальной клетке в количествах, прямо пропорциональных содержанию сульфаниламидов в окружающей среде.

При приеме недостаточных доз и раннем прекращении лечения развивается устойчивость микробов к сульфаниламидам (лекарственная устойчивость). Устойчивость микробов к сульфаниламидам передается многим поколениям. Развитием устойчивости микробов в ряде случаев можно объяснить отсутствие терапевтического эффекта при применении сульфаниламидов. В свете этих данных большое практическое значение приобретает вопрос о путях преодоления лекарственной устойчивости микробов.

Принципы лечения сульфаниламидами сводятся к следующим основным положениям. Лечение начинают возможно раньше от начала заболевания, препараты назначают внутрь повторно, через равные промежутки времени, круглосуточно. Курс лечения продолжается 6—8 дней, иногда и дольше: обычно после падения температуры продолжают прием препаратов в течение 2—3 дней. В начале лечения применяют большие дозы препарата, чтобы создать в крови за короткий промежуток времени достаточную для проявления терапевтического эффекта концентрацию. Затем дозу, как суточную, так и разовую, постепенно снижают. Обязательным условием является обильное питье. Лечебный эффект развивается быстро, если возбудитель чувствителен к сульфаниламидам и защитные силы организма достаточно выражены. Сульфаниламиды часто применяют в комбинации с антибиотиками. Прием сульфаниламидов вызывает угнетение кишечной флоры, вследствие чего в кишечнике уменьшается синтез витаминов группы В, в связи с чем рекомендуется профилактически назначать эти витамины.

Влияние сульфаниламидов на инфекционный процесс через изменение функций макроорганизма изучено мало. Имеются экспериментальные данные о том, что сульфаниламиды оказывают противовоспалительное действие. Не отмечено влияния сульфаниламидов на выработку антител и активность фагоцитов.

Сульфаниламиды назначают внутрь преимущественно в целях резорб-тивного действия, но некоторые препараты, например сульгин, фталазол и дисульформин (продукт реакции дисульфана с формальдегидом), которые плохо всасываются, применяют для непосредственного воздействия на кишечную флору при дизентерии и других кишечных заболеваниях.

В хирургической и дерматологической практике сульфаниламиды применяют местно в виде присыпок, мазей или суспензий при гнойных процессах, а также в целях профилактики раневых инфекций.

При заболеваниях мочевого тракта показаны препараты, которые быстро всасываются, мало подвергаются ацетилированию и быстро выделяются в неизмененном виде почками, в которых при этом создаются высокие концентрации сульфаниламида. Таким требованиям удовлетворяет уросуль-фан. Он наиболее активен в отношении стафилококка и кишечной палочки.

В глазной практике применяют натриевую соль сульфацила, растворы которой имеют реакцию, близкую к нейтральной, и не раздражают тканей. Натриевая соль этазола также дает близкие к нейтральным растворы. Растворы натриевых солей других производных сульфаниламида имеют резко щелочную реакцию (рН — 10—11) и потому могут вызывать повреждение тканей.

Пиримидиновые производные сульфаниламида — сульфазин, сульфодимезин и метилсульфазин — по сравнению с другими препаратами являются менее токсичными и отличаются высокой химиотерапевтической активностью. Они медленнее выделяются из организма.

Побочные эффекты при лечении сульфаниламидами отличаются большим разнообразием и наблюдаются довольно часто, особенно при применении больших доз препаратов. Одним из первых симптомов побочного действия сульфаниламидов являются нарушения условнорефлекторной деятельности. У больных наблюдается состояние дезориентации, поэтому нельзя назначать сульфаниламиды водителям транспорта при амбулаторном лечении. Отмечается общее недомогание и слабость, головная боль, психическая подавленность. С нарушением функции центральной нервной системы связано также появление тошноты и рвоты. В процессе лечения сульфаниламидами у больных развивается повышенная чувствительность к солнечному свету и рентгеновым лучам. К числу побочных явлений относится также лихорадка, возникающая на 7—10-й день лечения, а иногда и после его прекращения. Температура тела внезапно поднимается до 39—40° и так же быстро падает с прекращением приема препарата. Повышение температуры объясняется нарушением функции центров терморегуляции. Иногда наблюдаются поражения кожи, выражающиеся различного рода сыпями. Кожные проявления в некоторых случаях сочетаются с поражением внутренних органов. Сульфаниламиды оказывают угнетающее влияние на функции щитовидной железы (антитиреоидное действие). В связи с этим у людей с признаками гипотиреоидизма обнаруживается резкая непереносимость сульфаниламидов.

На фоне пониженной функции щитовидной железы под влиянием сульфаниламидов изменяется возбудимость нервной системы и связанная с ней общая реактивность организма на различные воздействия. У молодых животных наблюдается также отставание роста и непропорциональное развитие частей тела. В крови происходит образование метгемоглобина и сульфгемоглобина, что клинически проявляется цианозом (синюхой). Со стороны кровотворения в некоторых случаях, особенно при длительном лечении, отмечается угнетение лейкопоэза, что выражается лейкопенией и агранулоцитозом. Описаны смертельные исходы в результате развития агранулоцитоза. К числу опасных осложнений относится также гемолитическая анемия. В связи со сказанным при проведении лечения сульфаниламидами рекомендуется систематически производить анализы крови, особенно при длительном применении препаратов.

Рис.72. Влияние антитиреоидных веществ на рост крысят. 1— тиоурацил. 2— сульфидин, 3 — сульфидин вместе с тиреодином 4 — контроль; Звездочкой отмечено начало введения препарата. Введение препарата прекращено» когда животные достигли возраста 120 дней (по А. А. Войткевичу)

Серьезным осложнением является закупорка мочевых путей (почечных канальцев, мочеточников) выпадающими кристаллами малорастворимых ацетилированных производных сульфаниламидов. В моче появляются белок, кровь. Резко уменьшается диурез, иногда вплоть до анурии. Как профилактическая мера рекомендуется обильное питье (до 3 л в сутки) и прием щелочей (питьевая сода, цитрат натрия.) При комбинированном применении нескольких сульфаниламидных препаратов опасность выпадения кристаллов в моче резко уменьшается. Наиболее рациональными признаны комбинации из трех препаратов. Можно, например, назначать в равных количествах сульфазин, метилсульфазин и сульфодимезин.

К производным сульфаниламида близко примыкают ароматические сульфоны. Наибольшее значение вещества этой группы приобрели при лечении проказы (см. ниже). Но одно из этих веществ — диацетилдиаминодифенилсульфон, названное сульфодиамином, нашло применение при лечении коклюша.

Сульфодиамин

Сульфодиамин, как и другие ароматические сульфоны, может вызвать образование метгемоглобина, что имеет следствием появление у больных цианоза. В этих случаях следует или снизить дозу, или прекратить применение препарата.

Стрептоцид белый (Streptocidum album), ФVIII (Б). Назначается внутрь по 0,5—1 г несколько раз в день в порошках или таблетках. Местно на раны для припудривания применяется по 5—15 г стерильного стрептоцида. Одновременно стрептоцид вводится внутрь. Готовят также 10% мази и 5% суспензию. Осложнения со стороны почек сравнительно редки. Высшие дозы: 2 г (7 г).

Стрептоцид белый растворимый (Streptocidnm album solubile) - пара-сульфамидо-фенил-амино-метилен-сульфоновокислый натрий, ФVIII (Б). Белый порошок, хорошо растворимый в воде. Применяется подкожно внутримышечно (1—1,5% по 50—100 мл повторно в течение суток). Внутривенно вводят 2—10% растворы по 20—30 мл. Показания к применению те же, что и для белого стрептоцида.

Норсульфазол (Norsulfazolum), ФVIII (Б). Легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, быстро выделяется почками. В организме мало подвергается ацетилированию. При пневмонии и менингите на первый прием назначают внутрь 2 г, в дальнейшем — по 1 г через каждые 4—6 часов до падения температуры. Затем число приемов в сутки уменьшают до 4—3. Курсовая доза 20—30 г. Высшие дозы: 2 г (7 г).

Норсульфазол растворимый (Norsulfasolum solubile), ФVIII (Б). Натриевая соль норсульфазола по химиотерапевтической активности соответствует норсульфазолу. Растворима в воде. Применяется только внутривенно в тех жеслучах, что и норсульфазол. Готовят 5—10% растворы, вводят по 10—20 мл на инъекцию. Растворы имеют резко щелочную реакцию, поэтому следует избегать попадания их в ткани.

Серебряная соль норсульфазола (Norsulfazolum argentum colloidale). Густая 15% взвесь серебряной соли норсульфазола в дистиллированной воде, приготовленная со стабилизатором. Назначается в виде клизм при дизентерии. Перед употреблением препарат разводят в 50—100 раз. Иногда применяется для орошения зева и в каплях для носа.

Сульфазин (Sulfazinum) (Б). Медленно всасывается из жулудочно-кишечного тракта. Выделяется с мочой быстрее, чем метилсульфазин и сульфодимезин. Иногда вызывает осложнения со стороны почек. Назначают на первый прием ударную дозу 2—4 г, затем по 1 г каждые 4 часа. В дальнейшем число приемов в сутки уменьшают до 4—3. Курс лечения 5—7 дней.

Метисульфазин (Methylsulfazinum). Всасывается быстрее, чем сульфазин, и медленнее выделяется, чем обеспечивается более высокая и более постоянная концентрация в крови. Назначается внутрь в тех же дозах, что и сульфазин.

Сульфодимезин (Suliodimezmum), ФVIII (Б). На микробы оказывает действие, сходное с метилсульфазином и сульфазином. Быстро всасывается из кишечника и медленнее выделяется почками. Особенно рекомендован при тяжелых пневмококковых инфекциях и при заболеваниях мочевых путей. Назначается в тех же дозах, что и предыдущие препараты. Высшие дозы: 2 г (7 г).

Сульфацил (Sulfacylum), ФVIII (Б). Назначается внутрь (есть указания на эффективность его при фурункулезе) по 0,5—1 г 3—5 раз в сутки. Курсовая доза 15—25 г. Высшие дозы: 2 г (7 г).

Сульфацил растворимый, сульфацил-натрий (Sulfacylum solubile), ФVIII (Б). Особенностью препарата является слабо щелочная реакция его растворов. Наиболее часто применяется в глазной практике при инфекционных заболеваниях различной этиологии в виде 10—30% растворов и мазей. В хирургии используется для припудривания ран. Назначают также внутрь по 0,3—0,5 г 5 раз в сутки.

Уросульфан (Urosulfanum) (Б). Назначается внутрь по 0,5—1г 3—5 раз в день. Применяется при заболеваниях мочевых путей. Осложнений со стороны почек не вызывает.

Этазол (Aethazolum) (Б). Применяется при заболеваниях мочевых путей и желудочно-кишечного тракта, при пневмониях, сепсисе и др, Осложнений со стороны почек не вызывает. Назначается внутрь по 1 г до 6 раз в сутки. В хирургической практике используется в целях профилактики раневых инфекций.

Сульгин (Sulginum) (Б). Эффективен при кишечных инфекциях. Назначается до 2 г на прием около 6 раз в сутки в течение 5—7 дней. Необходимо следить за состоянием диуреза.

Фталазол (Phthalazolum), ФVIII (Б). Применяется при кишечных инфекциях. МалотокСичен. Назначается внутрь по 1—2 г каждые 4—6 часов.

Дисульформин (Disulforrnmum). Назначается при кишечных инфекциях. Применяется по 1г 6 раз в день в течение 4—5 дней.

Сульфодиамин (Sulfodiarainum). Белый мелкокристаллический порошок без запаха и вкуса. Употребляется внутрь в виде порошка в сахарном сиропе или манной каше. Детям от 1 года до 3 лет — по 0,1 г на 1 кг веса тела в сутки, в среднем на прием 0,2—0,25 г. Детям 3—6 лет — 0,35 г. 6 —12 лет —0,4 г на прием 4 раза в день.