Глава 25. Противомикробные химиотерапевтические средства

Химиотерапевтическими называются такие лекарственные препараты, которые применяются для лечения инфекционных и паразитарных заболеваний или злокачественных новообразований. Действие химиотерапевтических средств основано на подавлении жизнедеятельности или уничтожении возбудителя инфекции, паразита или клетки злокачественного новообразования.

В на стоящей главе будут рассмотрены химиотерапевтические средства, применяемые для лечения инфекций, вызванных микроорганизмами. Средства для химиотерапии злокачественных опухолей или паразитарных инвазий будут рассмотрены в особых разделах.

Химиотерапия как наука возникла сравнительно недавно, хотя применение-препаратов ртути при сифилисе, хинина при малярии и ипекакуаны при амебной дизентерии насчитывает уже несколько столетий.

В 90-х годах прошлого века русский врач Д. Л. Романовский установил, что лечебное действие хинина при малярии является этиотропным, т. е. направленным на возбудителя болезни.

В первом десятилетии текущего столетия немецкий исследователь П. Эрлих предпринял планомерные поиски лекарственных веществ, действующих на возбудителей некоторых инфекций (при трипанозомозах, спирохетозах).

В результате длительных исследований Эрлиху и его сотрудникам удалось синтезировать сальварсан, обладающий лечебным действием при трипанозомных (сонная болезнь) и спирохетных (сифилис, возвратный тиф, фрамбезия) инфекциях. Практическое значение приобрел неосальварсан (новарсенол), обладающий значительно лучшей растворимостью, чем сальварсан. Эрлих ввел термин «химиотерапия» и сформулировал основные ее принципы.

В 1907—1908 гг. в химиотерапию были введены соединения сурьмы (Мениль и др.).

В 1916 г. немецкий исследователь Рель открыл высокоактивный трипаноцидный препарат германии (наганин), который приобрел широкое применение для борьбы с трипанозомозами человека и животных. С этого момента изыскание антипротозойных и противоспирохетных средств приобрело широкий размах. В 1921 г. было открыто противосифилитическое действие соединений висмута (Сазерак и Левадити, Франция). В 1926 г. был предложен противомалярийный препарат плазмохин (Рель и др., Германия). В 30-х годах XX века в Германии был открыт один из лучших антималярийных препаратов атебрин (акрихин) и мощное пироплазмоцидное средство — акаприн (пироплазмин). В 1935 г. немецкий исследователь Домагк опубликовал сообщение о первом антибактериальном химиотерапевтическом средстве — пронтозиле (красный стрептоцид) чем было положено начало созданию химиотерапии бактериальных инфекций.

Крупной вехой на пути развития химиотерапии является введение в практику в 40-х годах антибиотиков — пенициллина (Флеминг и Флори) и стрептомицина (Ваксман).

Открытие стрептомицина положило начало химиотерапии туберкулеза, крупные успехи которой связаны с открытием парааминосалициловой кислоты (1946) и производных гидразида изоникотиновой кислоты (1952). Параллельно с этим появляется много других высокоактивных химиотерапевтических препаратов: палюдрин, хлорохин, дараприн и примахив

(противомалярийные препараты), антрицид (противотрипанозомное средство), антибиотики широкого спектра действия (хлорамфеникол, хлор-тетрациклин, окситетрациклин, тетрациклин, эритромицин), противогрибковые антибиотики (нистатин, амфотерицин).

В 40-х годах текущего столетия было положено начало химиотерапии злокачественных новообразований.

Как уже сказано, химиотерапевтическими средствами мы называем такие, которые губительно действуют на возбудителя болезни. Следовательно, эти препараты должны угнетать жизнедеятельность микроорганизмов и вне макроорганизма. Действительно, в подавляющем большинстве случаев это имеет место: химиотерапевтические вещества подавляют развитие микроорганизмов in vitro часто даже в более низких концентрациях, чем те, которые получаются в крови и органах макроорганизма при использовании препаратов с лечебной целью. В тех немногих случаях, когда химиотерапевтические препараты слабо влияют на микробы in vitro, доказано их превращение в организме хозяина в активные соединения.

Следует иметь в виду, что только немногие вещества, активные против микробов in vitro, обладают химиотерапевтическим действием при введении в организм. Очень многие вещества действуют губительно не только на микробные клетки, но и на клетки органов и тканей больного организма. Другие же вещества, хотя и не обладают высокой токсичностью, однако теряют свою антимикробную активность в жидкостях и тканях организма. Естественно, что ни в первом, ни во втором случае вещества не могут быть использованы в качестве химиотерапевтических средств. Поэтому при экспериментальном изучении новых химиотерапевтических препаратов ни в коем случае нельзя ограничиться изучением активности препаратов in vitro. Необходимо изучать лечебное действие препаратов у животных, зараженных соответствующим возбудителем, или, как принято выражаться, на экспериментальных инфекционных моделях.

На инфекционных моделях изучают как эффективные, так и токсические дозы препаратов. Соотношение между первыми и вторыми дозами называют химиотерапевтическим индексом. Он характеризует так называемую терапевтическую широту, т. е. расстояние между лечебными и токсическими дозами. Чем больше терапевтическая широта, тем лучше, при прочих равных условиях, химиотерапевтический препарат.

Химиотерапевтические вещества могут оказывать как профилактическое, так и лечебное действие, т. е. могут предупреждать или лечить инфекцию. Лечебное действие может быть радикальным или митигирующим. В последнем случае болезнь не излечивается полностью, а лишь значительно смягчается ее течение.

Химиотерапевтические препараты лишь подавляют жизнедеятельность микроорганизма и прекращают его размножение. Окончательное уничтожение возбудителя инфекции зависит от защитных сил макроорганизма (последние не должны подавляться химиотерапевтическими препаратами).

В процессе лечения может возникать устойчивость (резистентность) возбудителя к химиотерапевтическому препарату. Особенно часто это наблюдается при длительном лечении хронических инфекций (например, туберкулеза). Возникновение устойчивости снижает эффективность лечения. Лекарственная устойчивость имеет групповую специфичность. Это означает, что микробы, устойчивые к какому-либо хпмиотерапевти-ческому веществу, будут устойчивы также и к другим веществам той же химической группы (т. е. обладающим таким же интимным механизмом действия на микробную клетку), но они сохраняют полную чувствительность к препаратам, принадлежащим к другим химическим рядам. Это обстоятельство необходимо учитывать при длительном лечении хронических инфекций.

При комбинированном применении одновременно нескольких химиотерапевтических веществ резистентность микробов развивается с большим трудом или совершенно не развивается. Поэтому такие хронические инфекции, как туберкулез или проказа (лепра), в настоящее время лечат путем комбинированного применения нескольких химиотерапевтических препаратов.

Лекарственная устойчивость может возникать и при воздействии вещества на возбудитель in vitro. Этим методом нередко пользуются для изучения законов развития описываемого интересного феномена. Лекарственноустойчивые штаммы бактерий могут отличаться от исходных и по другим свойствам (вирулентность, культуральные, биохимические и антигенные свойства), однако это имеет место не всегда.

Длительное воздействие лекарственного вещества на бактерии может привести к появлению так называемых лекарственнозависимых штаммов. Последние растут и развиваются только в присутствии лекарственного препарата, а без него роста не происходит. Лекарственнозависимые штаммы не вызывают у животных заболевания, однако если одновременно вводится и лекарственное вещество, то развивается смертельная инфекция.

Действие химиотерапевтических препаратов характеризуется известной специфичностью. Нельзя один и тот же препарат применять для лечения любой инфекции. Однако эта специфичность в большинстве случаев не является очень строгой. Иногда препараты действуют лишь на несколько видов возбудителей, в других случаях их действие распространяется на очень многие болезни (химиотерапевтические препараты с узким и широким спектром действия).

В связи с указанным обстоятельством возникает затруднение при классификации химиотерапевтических препаратов по виду заболеваний, на которые они действуют. Наиболее последовательной была бы классификация препаратов по химическим группам. Однако в этом случае возникают неудобства, связанные с отрывом описания от медицинского назначения препаратов. В связи с этим мы прибегли к разделению препаратов по признаку их влияния на группы инфекций с последующей классификацией по химическому принципу.