Средства, препятствующие свертыванию крови

Лекарственные средства, препятствующие свертыванию крови, называют антикоагулянтами (anti — против, coagulatio — свертывание).

Антикоагулянты широко применяются в клинике при различных тромбоэмболических состояниях как для лечения, так и в целях их профилактики. Тромбоз — это прижизненная закупорка кровеносного сосуда (артерии или вены) свернувшейся кровью. Среди многих причин, способствующих возникновению тромбоза сосудов, существенное значение имеет повышение коагуляционных свойств крови. Большую роль в развитии тромбоза играет также повреждение сосудистой стенки, обусловленное различными причинами (инфекционный процесс, атеросклероз и др.), а также замедление тока крови.

Судьба образовавшегося тромба различна. Он может подвергнуться обратному развитию — рассасыванию (этот процесс ускоряется под влиянием антикоагулянтов, см. ниже) или прорасти соединительной тканью, развивающейся из сосудистой стенки, что ведет (если тромб полностью закрывает просвет сосуда) к запустеванию сосуда и выключению кровообращения на данном участке. В результате этого процесса при закупорке артерии наступает гибель тканей того участка органа, который получает питание от соответствующей артерии. Закупорка венечной артерии, питающей сердце, ведет к развитию инфаркта миокарда (см. Спазмолитические средства).

Закупорка мозговой артерии вызывает поражение тканей головного мозга, что приводит к разным последствиям в зависимости от локализации и размера процесса: параличи, парезы (неполные параличи), нарушения чувствительности, потеря сознания, потеря речи и т. п. Наблюдаются и смертельные исходы. Закупорка сосуда может возникнуть и в результате переноса током крови оторвавшихся кусочков тромба, жировых частиц и т. д. Этот процесс носит название эмболии, а частицы, вызывающие закупорку сосуда, называют эмболами. В частности, эмболии наблюдаются при тромбофлебитах (воспалении и закупорке вен) нижних конечностей. Клиническая картина при эмболии определяется тем, в каком сосуде произошла закупорка, что проявляется нарушениями функции соответствующего органа. При закупорке собственно сердечных артерий или артерий головного мозга нередко наблюдается смертельный исход.

Тромбозы сосудов головного мозга и сердца дают тяжелые последствия, так как больные и после лечения остаются в той или иной степени инвалидами. В связи с этим изыскание более эффективных методов лечения и профилактики тромбозов представляет собой очень важную задачу. За последние годы в качестве нового метода лечения тромбоэмболических состояний введено применение антикоагулянтов.

Терапевтическое значение антикоагулянтов заключается в том, что, применяемые профилактически у лиц с повышенной свертываемостью крови, они препятствуют образованию тромбов (нормализуя соотношение между коагулирующими и антикоагулирующими свойствами крови). При образовавшемся тромбе они ограничивают дальнейшее его распространение, что в ряде случаев предотвращает полное закрытие просвета сосуда и снижает тем самым опасность возникновения некротического процесса в органе или тканях, которые получают кровоснабжение от данной артерии. Антикоагулянты способствуют также рассасыванию образовавшихся тромбов. Ограничение процесса тромбообразования, вызываемое антикоагулянтами содействует более быстрому выздоровлению больного и уменьшает число смертельных исходов. Помимо противосвертывающего действия, антикоагулянты оказывают гипотензивное и болеутоляющее действие. Поэтому при наличии гипертонии у больных под влиянием антикоагулянтов снижается кровяное давление, а у больных со стенокардией (см. Спазмолитические средства) наблюдается ослабление болей.

Антикоагулянты, кроме того, находят применение в комбинации с лекарственными средствами, вызывающими в качестве побочного эффекта повышение свертываемости крови. Антикоагулянты в большинстве случаев снижают резистентность капилляров, что играет определенную роль в возникновении геморрагических осложнений при их применении.

Лечение антикоагулянтами проводится под контролем анализов крови с целью выяснения готовности к тромбообразованию или геморрагиям (у больных определяют чувствительность плазмы к добавлению стандартного количества гепарина, протромбиновый показатель или время свертывания крови). Симптомами передозировки антикоагулянтов является появление эритроцитов в моче, кровотечение из десен и носа и другие признаки кровоточивости. Противопоказаниями к применению антикоагулянтов является наклонность к кровотечениям, заболевания печени, почек, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, открытые раны, злокачественные опухоли, первые дни после родов, менструальный период.

Антикоагулянты обладают различным механизмом действия, так как вмешиваются в процесс свертывания крови в различных его фазах. В зависимости от механизма действия их разделяют на несколько групп: 1) гепарин и гепариноиды, гирудин, 2) вещества, действующие по типу д и кумарин а, и 3) средства, связ'ывающие ионы кальция.

Гепарин представляет собой мукополисахарид, вырабатываемый в организме тучными (базофильными) клетками. В большом количестве он содержится в печени, легких, в меньших количествах — в скелетных мышцах, сердечной мышце и селезенке. Гепарин постоянно присутствует в животном организме и проявляет характерный для него эффект — препятствует свертыванию крови. Противосвертывающее действие гепарина обнаруживается не только в организме, но и in vitro.

Гепарин, называемый также антитромбином, рассматривается как антикоагулянт прямого действия, так как при внутривенном введении противосвертывающее действие его развивается почти немедленно вслед за инъекцией. Однако действие гепарина на свертывание крови отличается малой продолжительностью. Оно уменьшается уже к концу первого часа после инъекции и через 5—6 часов прекращается полностью. В связи с этим для получения длительного эффекта гепарин вводят внутривенно через каждые 4—6 часов. При этом обязательным условием является лабораторный контроль за свертыванием крови повторно в течение суток.

Механизм действия гепарина на процесс свертывания крови полностью не выяснен. По имеющимся данным, гепарин уменьшает активность тромбопластина плазмы, тормозит переход протромбина в тромбин и фибриногена в фибрин. Конечным результатом является понижение свертывания крови. Помимо влияния на коагулирующие свойства крови, гепарин снижает содержание в крови холестерина, у кроликов тормозит развитие экспериментального атеросклероза. Гепарин эффективен лишь при парентеральном введении. Его применяют внутривенно, внутримышечно и подкожно. В желудочно-кишечном тракте гепарин разлагается. Применяемые дозы гепарина широко варьируют в зависимости от характера заболевания и реактивности (степени чувствительности) больного.

Активность гепарина выражают в единицах действия. Одна единица действия (ЕД) равна 0,0077 мг международного стандарта гепарина (в 1 мг препарата 130 ЕД). Показания и противопоказания к применению гепарина те же, что и для других антикоагулянтов. При передозировке гепарина рекомендуется применение его антагониста протаминсульфата. Внутривенное введение последнего в дозе 5 мл 1 % раствора прекращает кровотечение, вызванное гепарином.

Гепариноиды — вещества, получаемые синтетическим путем, сходные по строению и действию с гепарином. С химической стороны они представляют собой сульфированные полисахариды (например, сульфат дек-страна и многие другие). В Советском Союзе с лечебной целью пока не применяются.

Гирудин — продукт, вырабатываемый шейными железами пиявок, представляет собой дейтероальбумозу, устойчивую к нагреванию. Гирудин предотвращает свертывание крови благодаря тому, что препятствует действию тромбина на фибриноген. Гирудин не выпускается как лекарственный препарат. Для лечебных целей применяются живые пиявки.

К антикоагулянтам группы дикумарина относится дикумарин, неоди-кумарин (за рубежом выпущен под названием пелентана и тромексана) и фенилин. Противосвертывающее действие этих препаратов проявляется через известный латентный (скрытый) период, в связи с чем их называют антикоагулянтами непрямого действия, а также антивитаминами К, что связано с механизмом их действия.

Механизм противосвертывающего действия дикумарина и сходных с ним препаратов иной, чем механизм действия гепарина. Эти препараты, не оказывая влияния на имеющийся в организме готовый протромбин, тормозят образование в печени нового протромбина, благодаря чему свертывание крови задерживается. Этот эффект развивается, как уже было сказано, после известного скрытого периода. Нарушается также функция фактора VII. Механизм противосвертывающего действия веществ группы дикумарина представляется следующим образом. Дикумарин и сходные с ним соединения являются антагонистами витамина -К. Как уже указывалось, последний необходим для превращения протромбина в тромбин. Дикумарин, обладая структурным сходством с витамином К, по принципу конкурентного антагонизма вступает в соединение с протромбином взамен витамина К.

Витамин К3, Дикумарин

Но так как он только сходен по строению, но не идентичен витамину К, то дальнейшее течение реакции прекращается, переход протромбина в тромбин задерживается, и коагуляционные свойства крови снижаются. Введение витамина К устраняет эффект антикоагулянтов, производных оксикумарина, и содержание тромбина в крови повышается. При недостаточности витамина К в организме свертываемость крови понижается (см. ниже).

Дикумарин представляет собой производное 4-оксикумарина — 3,3'-метиленбис-(4-оксикумарин). В настоящее время дикумарин получается синтетически. Препарат содержится также в загнивающем медовом клевере (доннике). В случае поедания животными такого клевера, у них развиваются кровотечения в связи с понижением свертываемости крови.

После однократного приема дикумарина максимум действия на свертываемость крови наблюдается через 12—72 часа. Однако скорость наступления и сила действия препарата в значительной степени варьируют у разных больных в зависимости от индивидуальных особенностей организма. Дикумарин обладает кумулятивными свойствами, в силу чего при повторном его применении легко могут возникнуть осложнения (кровотечения), связанные с передозировкой препарата (кровь в мокроте и др.). В свяли с этим лечение дикумарином проводят под контролем систематических лабораторных исследований крови на содержание протромбина (определение протромбинового индекса). Лечение начинают с пробных доз препарата (меньших, чем терапевтическая доза), имеющих целью определить реакцию больного на введение дикумарина. Имеются наблюдения, что после отмены дикумарина или при назначении его в недостаточно эффективных дозах содержание протромбинового комплекса увеличивается. Поэтому перед полной отменой дикумарина необходимо постепенное уменьшение дозы препарата.

При наличии кровотечения вследствие передозировки дикумарина вводят препарат витамина К (внутримышечно по 5 мл 0,3% раствора вика-сола 3 раза вдень; см. Витамины). Кроме того, применяют рутин, аскорбиновую кислоту, хлористый кальций, переливают кровь в малых количествах (75—100 мл), что способствует прекращению кровотечения.

Неодикумарин — этиловый эфир 3,3'-карбоксиметилен-бис-4-оксикумарина. По силе действия уступает дикумарину (примерно в 4 раза), но его влияние на свертывание крови (на содержание протромбинового комплекса) проявляется быстрее—уже через несколько часов. Длительность эффекта составляет около 2 суток. При передозировке неодикумарина, как и дикумарина, назначают витамин К.

Неодикумарин

Фенилин — 2-фенил-1,3-индандион — по механизму действия подобен дикумарину, но дает более быстро наступающий эффект.

Фенилин

При необходимости немедленного вмешательства назначают быстро действующие препараты (гепарин, неодикумарин, фенилин), для получения длительного и стойкого эффекта прибегают к назначению дикумарина. Возможно и комбинированное применение препаратов. В этих случаях лечение начинают с нсодикумарина, затем постепенно уменьшают его дозы и лечение продолжают дикумарином.

Третью группу антикоагулянтов составляют вещества, применяемые для предупреждения свертывания крови вне организма, в чем возникает необходимость при переливании крови, биохимических исследованиях и т. п. Сюда относятся цитраты, оксалаты, фтористые соли натрия и калия. Эти вещества, связывая ионы кальция, необходимые для активирования тромбопластина, задерживают свертывание крови. Таким же действием обладает динатриевая соль этиленднаминотетрауксусной кислоты (см. Мочегонные средства). За последнее время в качестве антикоагулянтов применяют соли редкоземельных элементов, при внутривенном введении которых через несколько минут развивается антикоагуляционный эффект.

Препараты

Гепарин (Heparinum). В качестве лечебного препарата применяют натриевую соль. Это белый порошок, растворимый в воде. Внутривенно вводится по 5000—10 000 ЕД 4—5 раз в сутки. Подкожно и внутримышечно применяется по 15 000—20 000 ЕД 2 раза в сутки или в меньших дозах, 3 раза в сутки. На месте инъекции возможно образование гематомы.

Дикумарнн (Dicumarmum) (А). Белый кристаллический порошок, нерастворимый в воде. Назначается внутрь по 0,05—0,1 г 2—3 раза в день. В зависимости от степени снижения протромбина в крови дозу дикумарина или увеличивают, или снижают. Лечение проводится курсами в 3—4 дня. перерывы между курсами 2—3 дня.

Неодикумарин (Neodicumarinum) (А). Белый кристаллический порошок, нерастворимый в воде. Назначают внутрь в первые дни лечения по 0,3 г 2 раза в день с последующим снижением дозы под контролем определения содержания протромбина в крови.

Фенилин (Phenilinum) (А). Белый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде. Назначается внутрь по 0,025—0,05—0,1 г 1—3 раза в день. Как и при назначении других антикоагулянтов, необходимо в процессе лечения определять содержание протромбина в крови.

Натрий лимоннокислый (Natrium citricum pro injectione), ФVIII. Белый кристаллический порошок, без запаха, солоноватого вкуса, хорошо растворимый в воде. Применяется для стабилизации крови.