Ганглиоблокирующие средства [1961 Першин Г.Н., Гвоздева Е.И.

Достижением современной фармакологии за последние 10 лет является создание препаратов, обладающих способностью блокировать проведение возбуждения в ганглиях (или узлах) вегетативной нервной системы. Эти вещества получили название ганглиоблокирующих, или ганглиолитиче-ских, веществ. С момента своего появления они сразу привлекли к себе внимание специалистов различных областей медицины.

Описано несколько сот соединений с ганглиоблокирующими свойствами, но с лечебными целями применяются только некоторые из них, сочетающие в себе относительно малую токсичность с высокой избирательной блокирующей активностью по отношению к ганглиям. Значение для клиники ганглиоблокирующих средств все более возрастает.

Рис.35. Схема хода вегетативных нервов. А - клетка центральной нервной; Б - преганглиолярные волокна; В - клетки ганглии; Г - постганлиолярные волокна (по М.П.Николаеву)

В качестве лечебных препаратов из группы ганглиоблокирующих средств в настоящее время применяются гексоний, пентамин, тетамон, мекамин, нанофин, диохин и дико-лин, а также спартеин, пахикарпин, сферофизин, изоверин.

Ганглиоблокирующие средства оказывают гипотензивное, спазмолитическое, противоотечное и противошоковое действие, снижают двигательную активность и секрецию желез желудочно-кишечного тракта, усиливают сокращения матки.

Большинство ганглиоблокирующих средств являются четвертичными аммониевыми основаниями и по химическому строению близки ацетилхолину. Ранее было указано, что передача нервного импульса с преганглионарного волокна на клетки ганглиев осуществляется посредством медиатора ацетилхолпна. Взаимодействие ацетилхолина с н-холинореактивными системами приводит к тому, что нервное возбуждение с клеток ганглиев распространяется на постганглионарные волокна, а затем и на орган-исполнитель.

Что касается механизма действия ганглиоблокирующих веществ, то он заключается в "том, что большинство веществ этой группы препятствует взаимодействию ацетилхолина с холинореактивными системами ганглионарных клеток (конкурентный антагонизм с ацетилхолином за одни и те же биохимические системы клеток), и как следствие этого процесса наступает частичный или полный перерыв в проведении нервного импульса через ганглии. Клетки ганглиев становятся невозбудимыми по отношению к нервным и химическим стимулам. Таким образом, передача нервных импульсов через ганглии блокируется. Отсюда и название этой группы веществ — ганглиоблокирующие средства. В подтверждение того, что в механизме действия ганглиоблокирующих средств играет роль конкурентный антагонизм с ацетилхолином, в литературе приводятся экспериментальные данные, согласно которым антихолинэстеразнып препарат прозерин, способствующий накоплению в тканях ацетилхолина, снимает эффект гексония.

Блокада ганглиев наступает без предварительной стадии возбуждения. Блокируются как симпатические, так и парасимпатические ганглии разными препаратами в различной степени.

Помимо влияния на ганглии, эти вещества блокируют, но в меньшей степени, и другие н-холинореактивные системы: надпочечников, центральной нервной системы, синокаротидной зоны, а также нервно-мышечные синапсы и таким образом изменяют физиологические функции многих органов и систем организма. Разные ганглиоблокирующие средства оказывают на организм сходное в общих чертах влияние. Введение ганглиоблокирующих средств производит «фармакологическую денервацию» внутренних органов, вследствие чего уменьшается приток импульсов к соответствующим органам.

В отношении н-холинореактивных систем скелетных мышц малые дозы ганглиоблокирующих веществ не активны, но с увеличением дозы наступает курареподобный эффект (см. Курареподобные средства), т. е. расслабление мышц, так как большие дозы этих препаратов вызывают блокаду н-холинореактивных систем мышц. В то же время сами Курареподобные средства в первую очередь расслабляют скелетную мускулатуру, а затем оказывают ганглиоблокирующее действие. Таким образом, в фармакологическом действии ганглиоблокирующих и курареподоб-ных средств имеется известное сходство, что находит объяснение в том, что они сходны между собой и по химическому строению, так как большинство из них является солями четвертичных аммониевых оснований.

Надпочечники получают холинергическую иннервацию, но по существу они аналогичны симпатическим узлам, но не эффекторным органам. Введение ацетилхолина стимулирует функцию надпочечников, а ганглиоблокирующие средства блокируют н-холинореактивные системы надпочечников, в результате чего выход из них адреналина уменьшается, содержание его в крови падает и кровяное давление снижается, иногда в зависимости от индивидуальной чувствительности больного довольно резко.

Для того чтобы судить о функции симпатических ганглиев и действии на них фармакологических веществ, используют в опытах на кошках в качестве тестов реакцию третьего века и реакцию со стороны артериального давления. Третье веко иннервируется постганглионарными волокнами от верхнего шейного симпатического узла. Вещества, возбуждающие симпатические узлы, повышают тонус третьего века и артериальное давление (рефлекторно через систему инаерорецепторов синокаротидноц зоны и надпочечников). Раздражение преганглионарных волокон после введения в организм или нанесения на ганглии ганглиоблокирующих средств не вызывает больше эффекта со стороны органа, в частности не возникает сокращения третьего века, что свидетельствует о том, что наступила блокада в проведении нервного возбуждения через ганглии. На биологические адренергические системы самого органа ганглиоблокирующие средства влияния не оказывают, поэтому введение адреналина или норадреналина извне вызывает сокращение третьего века.

Ганглиоблокирующие средства устраняют действие на кровяное давление веществ, стимулирующих ганглии.

Для анализа действия веществ этой группы на ганглии парасимпатической системы используют введение ацетилхолина и веществ, сходных с ним по фармакологическим свойствам. Доказательством блокирующего действия препарата на парасимпатические ганглии является отсутствие реакции в ответ на электрическое раздражение преганглионарных волокон, в то время как реакция на введение ацетилхолина сохраняется.

Ганглиоблокирующие средства находят применение при гипертонической болезни, особенно в сочетании с другими спазмолитическими средствами (см. соответствующую главу). Их применяют при хирургических вмешательствах, в частности при операциях на мозге и сердце. В результате наступающего падения кровяного давления (гипотонии) под влиянием ганглиоблокирующих средств уменьшается возможность кровотечений, что облегчает проведение операции и позволяет, например, радикально удалять опухоли мозга. Дробным введением препаратов удается снижать кровяное давление до желаемого уровня (контролируемая гипотония), но среднее артериальное давление при этом не должно быть ниже 60—70 мм ртутного столба, иначе возможен коллапс, малокровие мозга. При передозировке ганглиоблокирующих средств рекомендуется введение сосудосуживающих веществ периферического действия — эфедрина, мезатона, норадреналина, по не адреналина, так как адреналин во второй фазе своего действия сам может вызывать падение кровяного давления.

Целесообразность применения ганглиоблокирующих средств при операциях обусловлена еще и тем, что они уменьшают опасность рефлексов через систему блуждающего нерва (см. Наркотические средства), являющихся причиной шока.

Ганглиоблокирующие средства, парализуя проведение возбуждения через парасимпатические ганглии, вызывают тот же эффект, что и холино-литические средства. Они, подобно атропину, угнетают двигательную активность желудочно-кишечного тракта, уменьшают желудочную и кишечную секрецию; при этом переваривающая сила желудочного сока уменьшается, содержание в нем соляной кислоты падает. Благодаря этому Ганглиоблокирующие средства используют в клинике при язвенной болезни для уменьшения спазмов и понижения секреции и при спазмах гладкой мускулатуры других органов. Большинство ганглиоблокирующих средств при введении внутрь илохо всасывается и малоэффективно, поэтому их вводят чаще подкожно и внутримышечно. Лечение проводят длительно, курсами. Начинают с парентерального введения малых доз препаратов с тем, чтобы выявить индивидуальную реакцию больного. При повышенной чувствительности больного или при приеме больших доз наблюдаются побочные явления: расширение зрачков, нарушение аккомодации, сухость во рту, понижение аппетита, сонливость, задержка мочи и запоры. К побочным явлениям относится также и ортостатиче-ская гипотония. Поэтому при лэчении ганглиоблокирующими средствами необходимо тщательно следить за кровяным давлением у больного. В целях профилактики резкого падения кровяного давления больному рекомендуется после инъекции препарата находиться в лежачем положении в течение 2 часов. Ганглиоблокирующие средства не следует применять у пожилых и тучных людей при наличии органических заболеваний сердца, склероза.

Гексоний — двуйодистый 1,б-гексаметилен-бис-(триметиламмоний) — относится к ганглиоблокирующим средствам метониевого ряда. По химическому строению он представляет собой четвертичное бисаммониевое соединение, в составе молекулы которого имеется мостик из шести метиленовых групп (СН2):

При увеличении числа метиленовых групп до 10 соединение уже оказывает выраженное курареподобное действие. Препарат тормозит проведение возбуждения как в симпатических, так и в парасимпатических узлах. При повторном применении гексония к нему развивается привыкание, вследствие чего в процессе лечения дозу повышают. Перерыв в лечении сроком на 2 недели восстанавливает чувствительность организма к препарату. Гексоний применяют преимущественно как гипотензивное средство при гипертонической болезни, при некоторых сосудистых заболеваниях, особенно при облитерирующем эндартериите, когда вследствие длительного спазма сосудов наступает разрастание и последующий склероз внутренней оболочки сосудов, просвет сосудов запустевает и в тканях развивается некротический процесс (гангрена). Чаще этим процессом поражаются сосуды нижних конечностей. Гексоний, уменьшая спазм сосудов, вызывает усиление кровотока в сосудах конечностей, что приводит к ослаблению симптомов заболевания. Лечение проводится курсами сроком 3—5 недель. Так же как и другие ганглиоблокирующие средства, гексоний применяют при лечении язвенной болезни и в нейрохирургии.

Наряду с гексонием в настоящее время выпускается аналогичный ему по действию бензогексоний — днбензосульфонат 1,6-гексаметиленбис-(триметил аммония).

Пентамин по ганглиоблокирующей активности несколько уступает гексонию. Так же как последний, он является четвертичным бисаммониевым соединением. Пентамин применяют при тех же заболеваниях, что и гексоний.

Тетамон — йодид тетраэтиламмония (ТЭА), был первым препаратом с ганглиоблокирующими свойствами, предложенным для клинического применения. С появлением других ганглиоблокирующих средств тетамон из-за малой активности стали применять редко, главным образом при облитерирующем эндартериите как спазмолитическое средство, снижающее тонус сосудов.

Известен ряд других ганглиоблокирующих средств, применяемых при тех же заболеваниях, что и описанные выше препараты. К ганглиоблокирующим средствам относится алкалоид нанофин, хлористоводородный 2,6-диметилпиперидин, оказавшийся особенно эффективным при неврогенном кожном зуде и гипертонической болезни.

Дийохин — синтетический препарат, по химическому строению являющийся дийодметилатом диэтиламиноэтилового эфира хинуклидин-карбоновой кислоты, применяют внутрь по 0,3—0,4 г и подкожно по 20—30 мг. По силе ганглиоблокирующего действия дийохин превосходит пентамин.

Диколин относится к производным пипеколиновой кислоты. По фармакологическим свойствам он близок дийохину. В отличие от дийохина в молекуле диколина взамен сложного хинуклидинового ядра имеется пиперидиновое ядро. Диколин обладает более сильным и более длительным ганглиоблокирующпм действием, чем дийохин. Он стимулирует мускулатуру матки, но не вызывает курареподобного эффекта, малотоксичен.

Мекамин в отличие от многих других ганглиоблокирующих средств является вторичным амином. По некоторым данным, мекамин обладает более длительным гипотензивным действием, чем пантамин и гексоний. Существенным является также то, что он действует при приеме внутрь. Ганглиоблокирующие средства спартеин, пахикарпин, изоверин, сферофизин применяют в акушерской практике для усиления родовой деятельности и ускорения родов (см. Маточные средства).

Гексоний (Hexonium) (Б). Белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Применяется внутрь, подкожно и внутримышечно, для контролируемой гипотонии — внутривенно (15—25 мг). При подкожном введении начальная разовая доза составляет 0,01 г с постепенным увеличением до 0,03 г. Внутрь назначают по 0,1 г 3—6 раз в сутки. Для инъекций выпускают 2% раствор в ампулах по 1 и 2 мл.

Пентамин (Pentaminum) (Б). Белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Препарат вводят внутримышечно, начиная с дозы 0,02 г, с дальнейшим увеличением ее при хорошей переносимости до 0,1—0,15 г; в сутки производят 2—3 инъекции.

Тетамон (Tetamonum). Белые прозрачные кристаллы, растворимые в 3 частях воды. Внутримышечно вводят 10% раствор, начиная с 1 мл 1—2 раза в день. Лечение курсами.

Нанофин (Nanophynum) (Б). Белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде, с температурой плавления 279—281°. Растворы нанофина стойки при нагревании до 100°. Назначается внутрь в таблетках или порошках по 0,1—0,2 и подкожно или внутримышечно в водных растворах по 0,02—0,05 г 2—3 раза в день.