Антихолинэстеразные вещества

Антихолинэстеразными называются такие вещества, которые подавляют активность холинэстеразы — фермента, катализирующего гидролиз ацетилхолина. Из многочисленных веществ этой группы будут рассмотрены эзерин, прозерин, галантамин, армии, фосфакол и пирофос. Действие антихолинэстеразных веществ сходно с действием холиномиметических агентов. Однако их действие на клетку-исполнитель не прямое, а косвенное, через ацетилхолин. Они предохраняют естественный медиатор ацетилхолин от разрушения холинэстеразой, вступая в соединение с этим ферментом. Образующийся при этом комплекс медленно гидролизуется. В связи с этим в тканях содержатся малые количества холинэстеразы и действие ацетилхолина на органы усиливается и удлиняется. При денервации органов (перерезка и перерождение нервов) антихолинэстеразные вещества не проявляют характерного для них эффекта. Как уже было сказано, ацетилхолин образуется у окончаний эффектор-ных нервов при прохождении нервного импульса. А когда нервы перерезаны, нет условий для образования ацетилхолина. В противоположность этому холиномиметические вещества и при отсутствии медиатора вызывают возбуждение холинореактивных систем. Если перерезать глазодвигательный нерв и после известного срока, необходимого для отмирания нервных окончаний, закапывать в глаз пилокарпин, то он будет сужать зрачок, в то время как эзерин этого эффекта вызывать не будет.

Несмотря на различия в механизме действия, холиномиметические и антихолинэстеразные вещества, оказывая влияние как на м-холинореактивные, так и на н-холинореактивные системы, вызывают в организме очень сходные изменения. Под влиянием антихолинэстеразных веществ наблюдается спазм аккомодации, сужение зрачка и понижение внутриглазного давления, что и составляет основную ценность этих препаратов для практической медицины. Помимо этого, некоторые препараты указанной группы (прозерин) применяются для усиления сократительной деятельности матки в родах. Полагают, что ацетилхолин играет большую роль в осуществлении сократительной деятельности матки. Антихолинэстеразные вещества, инактивируя холинэстеразу, тем самым способствуют усилению действия тканевого ацетилхолина.

Эзерин и прозерин являются антагонистами некоторых курареподобных препаратов с конкурентным типом действия (см. Курареподобные препараты), применяемых при наркозе для расслабления скелетной мускулатуры. Антихолинэстеразные вещества используют как антидоты в условиях передозировки или для купирования действия курареподобных препаратов. Инактивируя фермент холинэстеразу, они способствуют накоплению ацетилхолина у окончаний двигательных нервов и восстановлению нервно-мышечной проводимости, нарушенной введением кура-реподобных средств.

Эзерин, прозерин

Прозерин и эзерин являются ценными терапевтическими средствами при лечении myasthenia gravis. Это заболевание характеризуется нарушением функции скелетной мускулатуры. Последняя находится в расслабленном состоянии. Вследствие невозможности осуществления двигательных актов больной утрачивает способность ходить, говорить, глотать и т. д.

Предполагается, что в основе этого заболевания лежит нарушение нервно-мышечной проводимости, связанное, возможно, с повышенной активностью холинэстеразы. Последнее обстоятельство приводит к тому, что у окончаний двигательных нервов не успевают накапливаться достаточные количества ацетилхолина, необходимые для проведения нервного импульса с нерва на мышцу. Введение антихолинэстеразных веществ временно, на известный срок, в зависимости от длительности действия препарата, восстанавливает функцию скелетной мускулатуры, но не дает полного излечения. Поэтому при myasthenia gravis прозерин и сходные с ним по действию препараты вводят повторно и в течение длительного времени.

Прозерин в кишечнике, возможно, плохо всасывается или подвергается в значительной степени разрушению, вследствие чего терапевтическая доза прозерина при приеме внутрь значительно больше, чем при парентеральном введении.

Прозерин по сравнению с эзерином обладает более выраженным избирательным действием на н-холинореактивные системы скелетных мышц. На другие холинореактивные системы прозерин действует слабее.

Галантамин — новый алкалоид, выделенный из подснежника кавказского (Galanthus Woronovi). Фармакологические свойства галантамина сходны с таковыми эзерина и прозерина. Он сужает зрачок, усиливает сокращения гладкой мускулатуры, повышает секрецию слюны. Галантамин является антагонистом некоторых курареподобных средств, так как он восстанавливает нервно-мышечную проводимость, нарушенную ими.

Главным показанием к назначению галантамина является нарушение двигательной функции при миастении, при явлениях паралича, обусловленных заболеваниями центральной и периферической нервной системы (последствия полиомиелита, травматические повреждения, полиневриты).

Галантамин эффективен при парентеральном введении. Лечение должно быть строго индивидуализировано. При правильном выборе дозы препарат побочных явлений (брадикардия, слюнотечение, головокружение) обычно не вызывает. Для ликвидации возникших побочных явлений рекомендуется вводить атропин (см. Холинолитические средства).

Эзерин, прозерин и галантамин являются азотсодержащими веществами. Особую группу холинэстеразных веществ составляют фосфор-органические соединения. Многие из них уже в малых дозах необратимо инактивируют холинэстеразу: подавленная холинэстеразная активность тканей восстанавливается только по мере образования новых молекул фермента.

Вещества этой группы являются сильными ядами. Из лекарственных веществ этой группы рассмотрим армии, фосфакол и пирофос.

Армин относится к группе сложных эфиров алкилфосфиновых кислот (этиловый, паранитрофениловый эфир этилфосфиновой кислоты).

Армин

Армин как вещество антихолинэстеразного действия применяют при глаукоме. По силе действия он во много раз превосходит пилокарпин, поэтому в глазной практике армии назначают в разведении 1 : 20 000, но и в этой концентрации он вызывает часто больший эффект, чем 1% раствор пилокарпина.

Помимо глаукомы, армин и сходные препараты назначают при прободении роговицы, выпадении хрусталика, когда возникает необходимость длительно и сильно сузить зрачок. Их применяют также для ослабления действия атропина. Побочные явления при применении армина выражаются болями в надбровной области и глазном яблоке, а также затуманивании зрения, что связано с резким длительным спазмом аккомодации, наступающим после введения армина. Прекращение инстил-ляций (закапываний) армина приводит к устранению побочных явлений.

Фосфакол — паранитрофениловый эфир диэтилфосфорной кислоты — по фармакологическим свойствам сходен с армином и также применяется для снижения внутриглазного давления при глаукоме.

Фосфакол

Пирофос — тетраэтиловый эфир монотиопирофосфорной кислоты — по действию и применению сходен с армином и фосфаколом.

Пирофос

Помощь при остром отравлении холиномиметическими и антихолинэстеразными веществами заключается в парентеральном введении холинолитических веществ, прежде всего атропина (см. ниже). Атропин вводят подкожно, а в особо тяжелых случаях — внутривенно.

Препараты

Физостигмин салициловокислый (Physostigminum s. Eserinum salicylicum), ФVIII (А). Бесцветные кристаллы, растворимые в воде. В глазной практике применяют 0,2—1% растворы, закапывая в конъюнктиву глаза по 1—2 капли 1—6 раз в день. Подкожно физостигмин применяют в дозе 0,0005 г.

Высшие дозы: 0,001 г (0,003 г).

Прозерин (Proserinum), ФVIII (А). Белый порошок, растворимый в воде. Назначают внутрь в дозе 0,01—0,015г 2—3 раза в день, подкожно по 0,0005 г 1—2 раза в день. В глазной практике применяют 0,5% раствор.

Высшие дозы: внутрь—0,015 г (0,045 г), под кожу—0,0005 г (0,001 г).

Галантамин (Galanthaminum) (А). Белый мелкокристаллический порошок, растворимый в воде. Вводят подкожно в возрастающих дозах 1—2 раза в сутки, начиная с малых доз (от 0,0025 г).

Высшие дозы: 0,01 г (0,02 г).

Фосфакол (Phosphacolum) (А). Прозрачная маслянистая жидкость, растворимая в воде 1 : 1000. Выпускается в растворе 1 : 5000, 1 : 7500 и 1 : 10 000. Применяется в виде глазных капель. После закапывания раствора в глаз рекомендуется прижать область слезного метка, чтобы предупредить попадание препарата в слезный канал и последующее его всасывание слизистыми носа.

Армин (Arminum) (А). Прозрачная желтоватого цвета жидкость, плохо растворимая в воде. Применяют в виде глазных капель 0,005% растворы (1 : 20000), закапывая по 1—2 капли 2—3 раза в день.

Пирофос (Pyrophos). Бесцветная жидкость, растворимая в воде 1 : 1000. Применяется в глазной практике в масляных растворах 1 : 5000 или 1 : 10 000. Водные растворы нестойки.