Зависимость между химическим строением и действием лекарственных веществ

Разбираемый в этом разделе вопрос является очень важным, так как правильное его решение позволило бы предсказывать, какими фармакологическими свойствами будут обладать новые вещества и как рационально их синтезировать. Однако следует учитывать, что этот вопрос очень сложный и, несмотря на то, что он поставлен и разрабатывается химиками и фармакологами около 100 лет, мы не пришли к удовлетворительному его решению, не имеем общих руководящих закономерностей, которые позволили бы связать химическое строение веществ и их действие.

Установлен ряд закономерностей, которые действительны только для узких групп химических соединений, да и то в них встречаются неожиданные и не всегда понятные исключения.

В этом разделе будут изложены лишь некоторые общие соображения о химическом строении и действии веществ и сделаны попытки наметить общую схематическую систематизацию накопившихся фактов. Следует, однако, учесть, что такая систематизация будет несовершенной и может встретить возражения. В частной фармакологии подвергнутся рассмотрению отдельные частные закономерности.

Сопоставляя фармакодинамику разнообразных веществ, можно установить, что иногда очень небольшие изменения в строении вещества приводят к резкому изменению действия, а часто характерное действие полностью исчезает. Например, гидразид 4-пиридинкарбоновой (изоникотиновой) кислоты обладает очень высокой противотуберкулезной активностью, а гидразид 3-пиридинкарбоновой (никотиновой) кислоты совершенно лишен этого действия.

Гидразид изоникотиновой кислоты

Гидрозид никотиновой кислоты

В других случаях совершенно различные в химическом отношении вещества обладают сходным действием. Например, эстрон и диэтилстильбэстрол обладают очень близким не только в качественном, но и в количественном отношении действием.

Эстрон

Диэтилстильбэстрол

Возможны некоторые изменения в молекулах того и другого вещества без того, чтобы существенно изменилось их действие. Однако другие, столь же незначительные, изменения могут привести к потере активности или к появлению нового, качественно отличного действия.

Оптические изомеры в некоторых случаях действуют одинаково (например, право- и левовращающие камфары), в других - один из изомеров активен, а другой нет. Это относится и к другим видам стереоизомерии.

Анализ огромного фактического материала дает основание наметить типы веществ, которые обусловливают определенное фармакологическое действие, причем такое разделение не всегда будет совпадать с химической классификацией веществ. Вещества одного и того же типа будут объединены единым механизмом действия.

Точную классификацию веществ по химико-фармакологическим типам в настоящее время создать невозможно. Это можно будет сделать тогда, когда будет выяснен механизм действия каждого из типов веществ.

Приведем несколько примеров химико-фармакологических типов веществ.

Можно говорить о веществах типа метана, включив сюда углеводороды жирного и алициклического рядов, одноатомные алкоголи, жирные альдегиды, жирные кетоны, алифатические и алициклические простые эфиры, алифатические уретаны, галоидопроизводные многих из этих веществ. Вещества этого типа обладают общенаркотическим действием. В эту же группу веществ попадает, по-видимому, и закись азота.

С полным правом можно выделить тип барбитуратов, включив в него 5,5-диалкил или арилалкилпроизводные барбитуровой и тиобарбитуровой кислот, обладающие наркотическим, снотворным и седативным действием.

Довольно четко очерченным действием обладают вещества группы синильной кислоты (угнетение геминсодержащих ферментов), азотной и азотистой кислот (спазмолитическое действие).

В литературе имеется предложение выделить тип аммиака, включив сюда аммиак, первичные, вторичные и третичные амины, азотсодержащие гетероциклические соединения, четвертичные аммониевые основания и их соли и некоторые другие. В этот тип вошла бы большая часть веществ, обладающих избирательным действием. Однако в эту группу попали бы вещества с разным, иногда прямо противоположным, действием. Поэтому среди производных аммиака можно выделить много самостоятельных типов, а некоторые из них могут быть объединены с веществами, не имеющими тминного азота.

Приведем для примера некоторые химико-фармакологические типы среди производных аммиака: 1) тип адреналина (симпатомиметические амины); 2) тип ацетилхолина; 3) тип эзерина; 4) тип атропина (холинолитические вещества); 5) тип прискола (адренолитические вещества); 6) тип никотина (вещества, возбуждающие ганглии); 7) тип тетраэтилам-мония (вещества, парализующие ганглии); 8) тип курарина (вещества, парализующие нервно-мышечную передачу;) 9) тип кокаина (местноане-стезирующее действие); 10) тип стрихнина (вещества, облегчающие межнейронную передачу импульсов в центральной нервной системе); 11) тип морфина (центральное болеутоляющее действрге); 12) тип коразола (центральное возбуждающее действие); 13) тип пирамидона (центральное жаропонижающее, болеутоляющее и противоспалительное действие); 14) тип ларгактила (успокаивающее действие); 15) тип резерпина (успокаивающее действие); 16) тип папаверина (миотропное спазмолитическое действие); 17) тип антигистаминных веществ; 18) тип хинидина; 19) тип апоморфина; 20) тип зефирана (четвертичные аммониевые соединения с высокомолекулярными радикалами — детергенты, антисептики). По типу зефирана действуют многие препараты, не содержащие азота (фосфониевые, сульфониевые и йодониевые соединения).

Некоторые авторы предлагают выделить тип фенола, включив в него фенолы и их галоидо-, нитро- и сульфопроизводные.

Низко- и среднемолекулярные жирные кислоты составляют группу веществ, обладающих противогрибковым действием.

Можно выделить четко очерченные типы наперстянки (сердечные глюкозиды), экстрогенов, андрогенов, кортикостероидов, келлина, дикумарола, гепарина и т. д.

Многие органические соединения фосфора (диизопропилфторфосфат, фосфакол, армии, пирофос) обладают очень характерным действием, зависящим от необратимого инактивирования холинэстеразы. Их с полным правом можно выделить в особую группу.

Можно выделить также типы мышьяка, сурьмы, ртути, висмута, таллия брома, магния, калия и т. д.

Среди химиотерапевтических препаратов можно выделить ряд строго очерченных типов, перечислять которые здесь нет необходимости.