09.12.2017

Старый (не)добрый «Антабус»

Еще советским алкоголикам был известен препарат «Антабус», с помощью которого пытаются с большим или меньшим успехом лечить алкогольную зависимость. В ходе применения этого препарата было замечено, что он проявляет противоопухолевые свойства. И лишь сейчас стал ясен механизм его воздействия на опухоль.

История дисульфирама (таково научное название «Антабуса») началась еще в первой половине XX века, когда его стали использовать для вулканизации резины. Тогда же заметили, что у рабочих, трудившихся в цехах, где проходила вулканизация, бывает острая побочная реакция на прием алкоголя. В 1948 году сотрудники датской фармацевтической компании Medicinalco Эрик Якобсен, Йенс Халд и Кенет Фергюсон исследовали дисульфирам как потенциальное средство от гельминтов. В этом качестве он надежд не оправдал, но в ходе исследования произошел примечательный случай. Якобсен и его коллеги, чтобы подтвердить безопасность дисульфирама, приняли дозу этого вещества внутрь. А потом пошли обедать и, как настоящие датчане, запивали свой обед пивом. Тут-то они почувствовали недомогание с покраснением лица, учащением пульса и дыхания. Поскольку ранее пиво не производило на них такого действия, они догадались, что дело в дисульфираме. Исследования были продолжены, и уже в 1949 году дисульфирам стал применяться для лечения алкоголизма.

Как же действует дисульфирам? Когда человек пьет алкоголь, этиловый спирт в его организме окисляется ферментом алкогольдегидрогеназой и превращается в уксусный альдегид. Именно этот уксусный альдегид повинен во всех неприятных последствиях приема алкоголя, которые люди испытывают при похмелье. Избавляет от них другой фермент – ацетальдегидрогеназа, который окисляет уксусный альдегид до безопасной уксусной кислоты.

Дисульфирам оказался ингибитором ацетальдегидрогеназы, он блокирует действие этого фермента, и в результате концентрация уксусного альдегида в организме пьющего становится от пяти до десяти раз выше, чем обычно при такой дозе алкоголя. Эффект наступает через несколько минут после приема алкоголя и длится от получаса до нескольких часов. Надо сказать, что датские ученые легко отделались: если бы они запивали свой обед не пивом, а водкой или другим крепким напитком, последствия были бы гораздо хуже. Помимо упомянутых покраснения лица, учащенного пульса и дыхания, встреча дисульфирама с алкоголем вызывает тошноту, рвоту, пульсирующую головную боль, дрожь, понижение артериального давления, в тяжелых случаях – временное расстройство зрения, спутанность сознания, кратковременный обморок, сосудистый коллапс.

Такая реакция на алкоголь после приема дисульфирама может возникнуть в течение как минимум 12 часов. Но препарат очень медленно всасывается кишечником и удаляется из организма, поэтому эффект возможен и позже. Толерантности к дисульфираму организм не вырабатывает, напротив, чем дольше его принимают, тем более выражено его действие. В итоге дисульфирам быстро стал популярным средством против алкоголизма и распространился под коммерческими названиями «Антабус» (“автобус”, как говорили советские алкоголики), «Антикол», «Тетурам», «Торпедо», «Эспераль» и другими. Применяется он в виде таблеток, которые глотают или же имплантируют под кожу внизу живота пациента.

Главный недостаток дисульфирама в том, что тягу к алкоголю он не уменьшает. Поэтому в конце XX века вместо него чаще стали использовать другие препараты, действующие на рецепторы нервной системы (налтрексон, акапросат).

Стоит сказать, что ингибиторы ацетальдегидрогеназы использовались для борьбы с пьянством издавна даже теми людьми, которые не слыхали слова «ингибитор». В старину жены порой угощали своих пьющих мужей блюдами из грибов рода навозник. Некоторые из этих грибов, например, навозник серый (Coprinopsis atramentaria) в молодом виде съедобны, а по мнению некоторых ценителей, даже весьма вкусны. Но водку ими закусывать не стоит. В навозниках содержится вещество коприн, которое тоже ингибирует ацетальдегидрогеназу, да еще сильнее, чем это делает «Антабус». В результате у выпившего начинается тяжелое отравление. В английском языке одно из названий навозника серого – tippler's bane, что можно перевести как «погибель пьяницы» или «отрава для пьяниц». Родственный вид Coprinus africanus получил у народа йоруба название ajeimutin «ешь – не пей алкоголь».

Вернемся к дисульфираму. Шесть десятков лет он служил для отучения алкоголиков от пьянства. И постепенно стали накапливаться интересные наблюдения. Вот, например, случай 1971 года. Женщина 38 лет с раком молочной железы, давшим метастазы в костях. Она стала алкоголиком, и врачи прервали лечение противораковыми препаратами и начали давать ей дисульфирам. Полностью справиться с алкоголизмом не удалось, она умерла спустя 10 лет, выпав в пьяном виде из окна. Но на вскрытии выяснилось, что в костях ее нет опухолей, только несколько раковых клеток в костном мозге.

С 1970-х годов подобные случаи наблюдались неоднократно, и врачи заподозрили, что дисульфирам оказывает противоопухолевое действие. Лабораторные эксперименты показали, что он убивает раковые клетки в культуре и замедляет рост опухоли у лабораторных мышей. В 1993 году было проведено небольшое клиническое исследование, которое показало, что препарат способствует повышению выживаемости женщин, перенесших операцию по удалению опухоли молочной железы. Но широко применять дисульфирам в лечении рака не начали, в первую очередь потому, что ученым был неясен механизм его действия на опухоль.

Недавно команда исследователей из Дании, Чехии, Швеции, Швейцарии, Канады и США проанализировала данные из датского регистра онкологических заболеваний (более 240 000 случаев в 2000–2013 годах). Там помимо диагноза и течения болезни скрупулезно фиксировалось, какие препараты принимал пациент, даже не связанные непосредственно с лечением опухоли. Эти данные позволили установить с большой достоверностью, что дисульфирам снижает смертность от рака. В ходе лечения дисульфирам получали более 3000 человек, но лишь 1177 продолжали его прием в течение всего времени, а остальные прекратили. И среди принимавших смертность оказалось на 34% ниже, чем среди прекративших. Дисульфирам оказался эффективен при раке предстательной железы, груди, толстой кишки, а также для рака в целом.

Та же группа ученых провела новый цикл экспериментов на мышах, где подтвердилось, что дисульфирам замедляет рост опухоли молочных желез. Его действие усиливается в случае добавления меди в виде глюконата меди II (CuC1₂H₂₂O₁₄). Ученые выяснили, что, когда дисульфирам распадается в организме мыши, его основной продукт – дитиокарб (диэтилдитиокарбамат, DTC) – образует с медью комплекс, который блокирует механизм, используемый клетками для разрушения ненужных белков (так называемый убиквитин-протеасомный механизм). Из-за накопления этих белков опухолевые клетки испытывают стресс и погибают. Авторы работы выяснили, что мишенью комплекса DTC-медь оказывается белок NPL4 – один из вспомогательных белков убиквитин-протеасомного механизма. В результате NPL4 образует сгустки с молекулами фермента p97 и как бы «замораживается»: перестает двигаться, а значит, и выполнять свою работу. Убиквитин-протеасомный механизм раковых клеток останавливается, “отработанные” белки накапливаются в клетках, и они гибнут.

Частично удалось понять и то, почему дисульфирам не оказывает негативного действия на аналогичный механизм в здоровых клетках, хотя пациенты иногда принимают его годами. Оказывается, комплекс дитиокарба с медью, по неясным причинам, накапливается в опухолях в десять раз больше, чем в здоровых тканях. Итоги исследования опубликованы в журнале Nature.

Обсуждая полученные результаты, ученые высказывают мнение, что, хотя дисульфирам и не станет основным лекарством для большинства онкологических больных, он может значительно продлить жизнь многим пациентам с метастазами. Уже сейчас в Израиле успешно проходит клиническое испытание дисульфирама в сочетании с химиотерапией при лечении рака легких. Недавно в Университете Юты было завершено аналогичное испытание для рака печени.

Авторы нынешнего исследования намерены в ближайшее время организовать испытания для случаев метастатического рака молочных желез, толстой кишки и глиобластомы. Уже сейчас набор пациентов с раком молочных желез для участия в клиническом испытании идет в больнице Университета имени Франтишека Палацкого в Оломоуце. Правда, как говорит один из руководителей исследования Иржи Бартек (Jiri Bartek), «большая фармацевтика, вероятно, не будет заинтересована» в применении дисульфирама для лечения рака», так как сроки патентной защиты препарата давно прошли. Но, при условии, что клинические испытания завершатся успешно, онкологи смогут назначать пациентам это недорогое средство. К несомненным плюсам дисульфирама относится то, что он безопасен для пациентов (если они, конечно, не употребляют алкоголь).

Источники:

1. polit.ru