НОВОСТИ    БИБЛИОТЕКА    ССЫЛКИ    О САЙТЕ

09.12.2017

Старый (не)добрый «Антабус»

Еще советским алкоголикам был известен препарат «Антабус», с помощью которого пытаются с большим или меньшим успехом лечить алкогольную зависимость. В ходе применения этого препарата было замечено, что он проявляет противоопухолевые свойства. И лишь сейчас стал ясен механизм его воздействия на опухоль.

Клетки карциномы молочной железы
Клетки карциномы молочной железы

История дисульфирама (таково научное название «Антабуса») началась еще в первой половине XX века, когда его стали использовать для вулканизации резины. Тогда же заметили, что у рабочих, трудившихся в цехах, где проходила вулканизация, бывает острая побочная реакция на прием алкоголя. В 1948 году сотрудники датской фармацевтической компании Medicinalco Эрик Якобсен, Йенс Халд и Кенет Фергюсон исследовали дисульфирам как потенциальное средство от гельминтов. В этом качестве он надежд не оправдал, но в ходе исследования произошел примечательный случай. Якобсен и его коллеги, чтобы подтвердить безопасность дисульфирама, приняли дозу этого вещества внутрь. А потом пошли обедать и, как настоящие датчане, запивали свой обед пивом. Тут-то они почувствовали недомогание с покраснением лица, учащением пульса и дыхания. Поскольку ранее пиво не производило на них такого действия, они догадались, что дело в дисульфираме. Исследования были продолжены, и уже в 1949 году дисульфирам стал применяться для лечения алкоголизма.

Как же действует дисульфирам? Когда человек пьет алкоголь, этиловый спирт в его организме окисляется ферментом алкогольдегидрогеназой и превращается в уксусный альдегид. Именно этот уксусный альдегид повинен во всех неприятных последствиях приема алкоголя, которые люди испытывают при похмелье. Избавляет от них другой фермент – ацетальдегидрогеназа, который окисляет уксусный альдегид до безопасной уксусной кислоты.

Дисульфирам оказался ингибитором ацетальдегидрогеназы, он блокирует действие этого фермента, и в результате концентрация уксусного альдегида в организме пьющего становится от пяти до десяти раз выше, чем обычно при такой дозе алкоголя. Эффект наступает через несколько минут после приема алкоголя и длится от получаса до нескольких часов. Надо сказать, что датские ученые легко отделались: если бы они запивали свой обед не пивом, а водкой или другим крепким напитком, последствия были бы гораздо хуже. Помимо упомянутых покраснения лица, учащенного пульса и дыхания, встреча дисульфирама с алкоголем вызывает тошноту, рвоту, пульсирующую головную боль, дрожь, понижение артериального давления, в тяжелых случаях – временное расстройство зрения, спутанность сознания, кратковременный обморок, сосудистый коллапс.

Такая реакция на алкоголь после приема дисульфирама может возникнуть в течение как минимум 12 часов. Но препарат очень медленно всасывается кишечником и удаляется из организма, поэтому эффект возможен и позже. Толерантности к дисульфираму организм не вырабатывает, напротив, чем дольше его принимают, тем более выражено его действие. В итоге дисульфирам быстро стал популярным средством против алкоголизма и распространился под коммерческими названиями «Антабус» (“автобус”, как говорили советские алкоголики), «Антикол», «Тетурам», «Торпедо», «Эспераль» и другими. Применяется он в виде таблеток, которые глотают или же имплантируют под кожу внизу живота пациента.

Главный недостаток дисульфирама в том, что тягу к алкоголю он не уменьшает. Поэтому в конце XX века вместо него чаще стали использовать другие препараты, действующие на рецепторы нервной системы (налтрексон, акапросат).

Стоит сказать, что ингибиторы ацетальдегидрогеназы использовались для борьбы с пьянством издавна даже теми людьми, которые не слыхали слова «ингибитор». В старину жены порой угощали своих пьющих мужей блюдами из грибов рода навозник. Некоторые из этих грибов, например, навозник серый (Coprinopsis atramentaria) в молодом виде съедобны, а по мнению некоторых ценителей, даже весьма вкусны. Но водку ими закусывать не стоит. В навозниках содержится вещество коприн, которое тоже ингибирует ацетальдегидрогеназу, да еще сильнее, чем это делает «Антабус». В результате у выпившего начинается тяжелое отравление. В английском языке одно из названий навозника серого – tippler's bane, что можно перевести как «погибель пьяницы» или «отрава для пьяниц». Родственный вид Coprinus africanus получил у народа йоруба название ajeimutin «ешь – не пей алкоголь».

Вернемся к дисульфираму. Шесть десятков лет он служил для отучения алкоголиков от пьянства. И постепенно стали накапливаться интересные наблюдения. Вот, например, случай 1971 года. Женщина 38 лет с раком молочной железы, давшим метастазы в костях. Она стала алкоголиком, и врачи прервали лечение противораковыми препаратами и начали давать ей дисульфирам. Полностью справиться с алкоголизмом не удалось, она умерла спустя 10 лет, выпав в пьяном виде из окна. Но на вскрытии выяснилось, что в костях ее нет опухолей, только несколько раковых клеток в костном мозге.

С 1970-х годов подобные случаи наблюдались неоднократно, и врачи заподозрили, что дисульфирам оказывает противоопухолевое действие. Лабораторные эксперименты показали, что он убивает раковые клетки в культуре и замедляет рост опухоли у лабораторных мышей. В 1993 году было проведено небольшое клиническое исследование, которое показало, что препарат способствует повышению выживаемости женщин, перенесших операцию по удалению опухоли молочной железы. Но широко применять дисульфирам в лечении рака не начали, в первую очередь потому, что ученым был неясен механизм его действия на опухоль.

Недавно команда исследователей из Дании, Чехии, Швеции, Швейцарии, Канады и США проанализировала данные из датского регистра онкологических заболеваний (более 240 000 случаев в 2000–2013 годах). Там помимо диагноза и течения болезни скрупулезно фиксировалось, какие препараты принимал пациент, даже не связанные непосредственно с лечением опухоли. Эти данные позволили установить с большой достоверностью, что дисульфирам снижает смертность от рака. В ходе лечения дисульфирам получали более 3000 человек, но лишь 1177 продолжали его прием в течение всего времени, а остальные прекратили. И среди принимавших смертность оказалось на 34% ниже, чем среди прекративших. Дисульфирам оказался эффективен при раке предстательной железы, груди, толстой кишки, а также для рака в целом.

Та же группа ученых провела новый цикл экспериментов на мышах, где подтвердилось, что дисульфирам замедляет рост опухоли молочных желез. Его действие усиливается в случае добавления меди в виде глюконата меди II (CuC12H22O14). Ученые выяснили, что, когда дисульфирам распадается в организме мыши, его основной продукт – дитиокарб (диэтилдитиокарбамат, DTC) – образует с медью комплекс, который блокирует механизм, используемый клетками для разрушения ненужных белков (так называемый убиквитин-протеасомный механизм). Из-за накопления этих белков опухолевые клетки испытывают стресс и погибают. Авторы работы выяснили, что мишенью комплекса DTC-медь оказывается белок NPL4 – один из вспомогательных белков убиквитин-протеасомного механизма. В результате NPL4 образует сгустки с молекулами фермента p97 и как бы «замораживается»: перестает двигаться, а значит, и выполнять свою работу. Убиквитин-протеасомный механизм раковых клеток останавливается, “отработанные” белки накапливаются в клетках, и они гибнут.

Частично удалось понять и то, почему дисульфирам не оказывает негативного действия на аналогичный механизм в здоровых клетках, хотя пациенты иногда принимают его годами. Оказывается, комплекс дитиокарба с медью, по неясным причинам, накапливается в опухолях в десять раз больше, чем в здоровых тканях. Итоги исследования опубликованы в журнале Nature.

Обсуждая полученные результаты, ученые высказывают мнение, что, хотя дисульфирам и не станет основным лекарством для большинства онкологических больных, он может значительно продлить жизнь многим пациентам с метастазами. Уже сейчас в Израиле успешно проходит клиническое испытание дисульфирама в сочетании с химиотерапией при лечении рака легких. Недавно в Университете Юты было завершено аналогичное испытание для рака печени.

Авторы нынешнего исследования намерены в ближайшее время организовать испытания для случаев метастатического рака молочных желез, толстой кишки и глиобластомы. Уже сейчас набор пациентов с раком молочных желез для участия в клиническом испытании идет в больнице Университета имени Франтишека Палацкого в Оломоуце. Правда, как говорит один из руководителей исследования Иржи Бартек (Jiri Bartek), «большая фармацевтика, вероятно, не будет заинтересована» в применении дисульфирама для лечения рака», так как сроки патентной защиты препарата давно прошли. Но, при условии, что клинические испытания завершатся успешно, онкологи смогут назначать пациентам это недорогое средство. К несомненным плюсам дисульфирама относится то, что он безопасен для пациентов (если они, конечно, не употребляют алкоголь).


Источники:

  1. polit.ru



Учёные создали прибор для распознавания вкуса и токсичности лекарств

Витаминные и минеральные добавки показали свою бесполезность

Новое чудо-лекарство от мигрени нужно колоть всего раз в месяц

Комары помогут создать новые средства против тромбов

Открыт новый класс антибиотиков

Небольшие дозы виагры снижают риск рака

Ученый изобрел аспирин для своего больного отца

Названы 5 наиболее опасных для сердца медикаментов

Иммунологи предсказывают действенность лекарств

Разработан «шприц» из Star Trek для инъекций без игл

Изучены противоопухолевые свойства препарата «Антабус», использовавшегося для лечиния алкогольной зависимости

«Умный» бинт вводит в организм лекарства по расписанию

Российский препарат от миелоидного лейкоза признан в США

Ученые предупредили об опасности неправильного приема антибиотиков

Средство для иммунитета признано лекарством от рака

Синтезирован суперантибиотик, к которому не вырабатывается резистентность

Биологам удалось увеличить долю лекарственных веществ в клетках растений

Одновременный прием болеутоляющих и снотворного вызывает передозировку

Витамин С оказался безопасным средством лечения рака

Хинное дерево и Вторая мировая война



© Злыгостев Алексей Сергеевич, 2010-2018
При копировании материалов проекта обязательно ставить активную ссылку на страницу источник:
http://pharmacologylib.ru/ 'PharmacologyLib.ru: Библиотека по фармакологии'

Рейтинг@Mail.ru