08.04.2015

Дрессировка иммунной системы

Новый метод персонализированной противораковой терапии дошел до стадии испытаний на больных меланомой людях.

Чтобы клетка человеческого организма переродилась и стала злокачественной, в ней должно произойти несколько мутаций, которые, например, повредят «тормоза» клеточного деления, помогут опухоли обмануть иммунную систему и отрастить себе кровеносные сосуды для снабжения. Результатом таких мутаций окажутся мутантные белки, не похожие на аналогичные белки, производимые здоровыми клетками. Или же, например, если мутации затронули регуляторные области, клетка начинает вырабатывать определенные белки в куда большем количестве, чем обычно, а возможно, и вовсе несвойственные для клеток данного типа. Теоретически возможно и недостаточное количество нужного белка, но для описываемого терапевтического подхода этот случай не годится.

Мутантные белки и белки, присутствующие в клетках в избыточном количестве, в теории должны вызывать иммунный ответ. Возможно, что про те случаи, когда достаточно сильный иммунный ответ возникает, мы просто не узнаем – он убивает опухоль на очень ранней стадии одной или нескольких клеток, до того, как появятся симптомы. Но опухоли, которым удается вырасти, приобретают способность обманывать иммунитет.

Новое лекарство принято называть вакциной, но у нее не очень много сходства с вакцинами против инфекционных болезней, к которым мы привыкли. Скорее, принцип его действия похож на действие противодифтерийной или противостолбнячной сывороток, и отчасти – на действие противостолбнячных иммуноглобулинов. Но общий принцип схож: белки, присущие патологическим объектам, используют для того, чтобы иммунитет стал активнее бороться с этими объектами.

Развитие геномных технологий позволило ученым гораздо быстрее и дешевле находить у опухолей гены с мутациями. Найдя гены, можно синтезировать соответствующие фрагменты белков. Авторы работы решили, что набора из семи фрагментов будет достаточно для получения интенсивного иммунного ответа.

Предпринимавшиеся ранее попытки вводить рекомбинантные мутантные белки напрямую не вызывали активации иммунитета, поэтому была добавлена дополнительная стадия. Вместе с рекомбинантными белками какое-то время культивировались клетки иммунной системы пациентов – дендритные клетки.

Дендритные клетки выполняют важную функцию в развертывании реакции на патоген. На убийствах неподходящих клеток обычно специализируются Т-киллеры, но они сами по себе не слишком хорошо распознают врагов. Чтобы Т-киллеры делали это эффективно, патоген должен быть представлен им специальными антигенпрезентирующими клетками, например, дендритными.

На поверхности клеток присутствует белковый комплекс, называемый главным комплексом гистосовместимости, он бывает нескольких типов. Время от времени все внутриклеточные белки оказываются на поверхности клетки и связываются с молекулами главного комплекса гистосовместимости. Т-лимфоцит может обнаружить неподходящий белок на поверхности любой клетки и убить ее, но такой процесс, как мы уже говорили, низкоэффективен и опухолевые клетки быстро учатся избегать такого узнавания. Гораздо выше эффективность, если патоген будет фагоцитирован дендритной клеткой или макрофагом и его фрагменты окажутся представленными на поверхности этой клетки, связанные с ее главным комплексом гистосовместимости. Провзаимодействовав с такой дендритной клеткой, Т-киллер научится быстрее узнавать клетки с таким же антигеном на поверхности и будет убивать их эффективнее.

Пока дендритные клетки культивируются вместе с фрагментами мутантных белков, они фагоцитируют эти белки, обрабатывают и помещают на наружную поверхность. Потом эти клетки вводят обратно в организм, и они учат другие клетки иммунной системы опознавать врага.

Разработки подобного рода ведутся уже давно, но результаты более ранних экспериментов на людях разочаровали. Но в этих экспериментах использовались не мутантные белки, а белки, присутствующие во всех клетках, просто в опухолевых – в больших количествах. Еще на стадии эмбрионального развития иммунная система обучается не вредить собственным клеткам организма. Именно поэтому никакого отторжения тканей не происходит у химер. Кроме того, созревающие в тимусе T-лимфоциты проходят негативную селекцию. Они взаимодействуют с антигенами организма хозяина еще в тимусе и, если проявляют избыточную активность, подвергаются апоптозу. Поэтому заставить Т-киллеров убивать клетки, не несущие чужеродных белков, довольно сложно.

Мутантные белки вполне можно считать чужеродными, и теперь их стало гораздо легче выявлять. Сразу две работы на мышах показали, что такой метод эффективен. В первой только у 4 из 15 иммунизированных мышей опухоль смогла вырасти после трансплантации за 50 дней эксперимента (против 12 из 14 в контроле). Во второй работе анализировалась продолжительность жизни мышей после трансплантации опухоли. Через 100 дней после начала эксперимента (примерно 10 лет жизни человека) в контрольных группах все мыши, кроме одной, были мертвы, а из иммунизированных, наоборот, погибла только одна.

На основании этих результатов было решено перейти к испытаниям на неизлечимо больных меланомой людях. Пока рано говорить о результатах и влиянии лечения на продолжительность жизни, но у всех пациентов развился ярко выраженный иммунный ответ на опухоль.

Источники:

1. polit.ru