Сложная прямолинейность

Конечно, обязанности молекулярного слесаря, подбирающего ключи к рецепторам пептидов, вовсе не должны быть связаны с напильниками, электродрелями или фрезерными станками - все это лишь более или менее подходящая к случаю шутливая метафора.

Но между тем и настоящий слесарь в наши дни должен быть готов к использованию совсем других инструментов, поскольку конструкции тех же дверных замков постепенно становятся весьма экзотичными. Так, лет десять назад в США запатентован электронный замок, реагирующий на "ключевое" слово, произносимое владельцем квартиры (оказывается, тембр человеческого голоса индивидуален в такой же степени, как и отпечатки пальцев). И хоть самой идее уже более тысячелетия - вспомним знаменитое "Сезам, откройся!" - ее реализация остается чрезвычайно эффектной: ведь что ни говорите, а открыть дверь с помощью едва заметных колебаний воздуха, переносящих совсем уж нематериальное понятие - воспринимаемую замком информацию, - нет, это впечатляет (до тех пор, разумеется, пока не войдет в привычку и станет обыденным).

Итак, именно информация сыграла в данном случае роль ключа, открывшего замок. Впрочем, термин "информация" настолько широк, что можно без опасений причислить к обусловленным ею процессам и отпирание обычного типового замка стандартным ключом: здесь, как легко понять, также происходит передача информации о взаимной комплементарности ключа и замка.

Обмен информацией вообще происходит при любых взаимодействиях: от классического столкновения бильярдных шаров, которые при всей хрестоматийной упругости рассеяния все же успевают передать друг другу сведения о необходимом взаимном изменении импульсов, до торжественных проводов на пенсию ветерана труда, когда сослуживцы, искренне взволнованные этим событием, впервые рассказывают виновнику торжества о том, как именно они его ценили и уважали.

Причем, что вполне естественно, обмен и передача информации являются главным способом регулирования во всякой мало-мальски сложной системе: ясно, что если бы не происходила передача информации от одной ее части к другой, система в целом не смогла бы не то что успешно функционировать, но и просто существовать. А поскольку мы уже твердо усвоили, что в окружающем нас мире нет системы сложнее, чем организм (то есть чем мы сами), очевидным должен быть вывод об особой важности процесса обмена и передачи информации в живой биологической системе.

Намек на подобный вывод содержался, между прочим, еще в той главе, где говорилось о происхождении пептидов. В самом деле, ведь появление в организме, например, того же ангиотензина означает одновременное появление информации, которую можно было бы выразить словами предписания "повысить давление крови". Это основная биологическая функция ангиотензина, и организм передает связанное с ней молекулярное предписание в виде аминокислотной последовательности пептида: сентенция "повысить давление крови" на аминокислотном языке выглядит как слово "DRVYIHPF". А это слово, в свою очередь, еще раньше было записано на нуклеотидном языке в последовательности нуклеиновой кислоты, по инструкции которой организм синтезировал белок - предшественник ангиотензина. Таким образом, как мы видим, сообщение с одним и тем же смыслом, но в разных формах записи может передаваться в организме с одного уровня на другой, и именно этот процесс передачи биологической информации есть основа регуляции жизнедеятельности.

Заметим, что для эффективной регуляции недостаточно иметь сообщение, оформленное надлежащим образом: нужно еще и уметь его прочесть. В нашем случае, когда регуляция осуществляется с помощью комплексообразования пептидного биорегулятора с рецептором, роль сообщения выполняет пептид, а функции чтеца - рецептор. И пусть нам неизвестно, каким способом рецептор прочитывает содержание пептидного послания, мы можем быть уверены, что он прочтет его абсолютно правильно.

(Вот так же старый волшебник Мерлин, хоть и был потрясен наглостью предприимчивого Янки при дворе короля Артура, но не сомневался ни на миг, что тот абсолютно правильно произнес имя злого духа, заколдовавшего источник в Долине Святости (имя было БДВДЖДЖИЛИГКК; не правда ли, немного похоже на DRVYIHPF?), и даже говорил впоследствии, что и родная мать духа не смогла бы произнести это имя лучше.

А вот как должно быть составлено послание для того, чтобы оно содержало столько информации, сколько нужно рецептору для безошибочного его прочтения, - это уже зависит от тех, кто его пишет, связывая в слова отдельные буквы аминокислотного алфавита. При этом имеются в виду не сами живые организмы, синтезирующие природные пептидные биорегуляторы, в "текстах" (то бишь аминокислотных последовательностях) которых наверняка содержится вся требуемая информация - это гарантировано длительным эволюционным отбором, - а химики-синтетики, занятые созданием эффективных аналогов таких биорегуляторов.

Здесь полезно вновь вспомнить, что еще до наступления времени, которое можно было бы считать эрой планомерного драг-дизайна пептидов (то есть до начала 60-х годов), химики успели синтезировать и подвергнуть биологическому тестированию довольно большое количество аналогов и фрагментов последовательностей ангиотензина, брадикинина, окситоцина и вазопрессина, адренокортикотропного гормона (АКТГ - вещество, регулирующее деятельность надпочечников) и других пептидов. Было накоплено множество данных о биологической активности этих соединений, данных в высшей степени отрывочных и зачастую противоречивых, но тем не менее уже тогда начали прослеживаться некоторые закономерности распределения информации по длине аминокислотных цепочек пептидных биорегуляторов.

Наиболее важную из них впервые сформулировал, по-видимому, американский ученый К. Гофман. Он постулировал наличие в молекулах различных пептидов так называемых "активных центров" - небольших фрагментов пептидной цепи, которые сами по себе еще сохраняли специфическую активность, характерную для полной молекулы биорегулятора; правда, дозы "активных центров" на несколько порядков должны были превышать дозы, обычные для полных последовательностей.

Обнаружение "активных" участков аминокислотных последовательностей природных пептидов явилось в полном смысле слова революционным открытием. Прежде всего это событие означало появление надежды на реальное облегчение участи пептидных драг-дизайнов в чисто практическом отношении: ведь гораздо легче синтезировать, например, цепочку из четырех аминокислот WMDF, действие которой полностью аналогично действию 17-членной молекулы гастрина (регулятор кислотности желудка), чем молекулу гастрина целиком. Но, главное, впервые было доказано, что для "понимания" пептидного текста рецептору не нужна вся информация, закодированная в аминокислотной последовательности биорегулятора - он способен "улавливать смысл" пептидных "слов" по отдельным их фрагментам.

Надо сказать, что аналогичный феномен давно и хорошо известен в обычной, не "пептидной" лингвистике. Любой жаргон, например, весьма широко использует сокращения слов лишь с незначительным ущербом для их смысла: все мы говорили в детстве (а иногда и сейчас) "телек" и "велик", имея в виду телевизор и велосипед. Благодатное поле для сравнения представляют собой так-же всевозможные канцелярские выдумки: от Минтяжпрома до Гипробиосинтеза. Но наиболее ярким примером является, наверное, литературная форма, издавна существующая в изысканной испанской поэзии: концевые слова строк не дописываются до завершения, но так, чтобы уцелевшие обрывки обеспечивали четкую рифмовку и тем самым жесткую конструкцию строфы. Вот так описывает, скажем, знаменитый кубинский поэт Н. Гильен свое посещение столицы Уругвая Монтевидео:

 Покидая Уругва- 
 я дотла сгораю в пла- 
 хоть подушку и крова- 
 я слезами устила- 
 Говорю я всем вокру- 
 что на свете нет симпа- 
 и надежнее, чем дру- 
 из испытанной компа-

Всего в стихотворении 40 строк, и, откровенно говоря, хочется цитировать их до конца - настолько они изящны и своеобразны. Но, к сожалению, в данный момент нас занимают не литературные красоты, а всего-навсего то обстоятельство, что, несмотря на усечение слов, нам полностью понятны эти "дру-", "пла-" и даже "сим-па-": так же, как соответствующим рецепторам понятно, что WMDF означает на самом деле QGPWLEEEEE-AYWMDF (гастрин), a VYIHPF - DRVYIHPF (ангиотензин). С нами все ясно -" мы просто домысливаем обрывок слова до полного, пользуясь своим богатым воображением, а вот как такое "домысливание" удается рецепторам?

Очевидно, "активные центры" сообщают рецепторам какую-то наиболее существенную часть информации, содержащейся в полной молекуле пептида, причем такую, которая была бы достаточной для того, чтобы рецептор, выражаясь в соответствии с новым литературным термином, оказался задействованным. Специалисты по теории передачи информации в сложных системах называют совокупность основных деталей информации, достаточную для понимания ее общего характера, сигнатурой (от латинского "signatura" - знак, отметка, то, благодаря чему можно отличить один объект от другого); американец Г. Кастлер распространил это название и на "активные центры" пептидов, полагая, что они-то и есть сигнатуры биорегуляторов.

При этом подразумевалось не просто терминологическое усовершенствование введенного К. Гофманом понятия "активный центр": нет, имелось в виду в первую очередь проложить дорогу активному внедрению методов теории информации в исследование проблем пептид-рецепторных взаимодействий.

А между тем количество подобных проблем все возрастало: химики продолжали работать и создавать все новые аналоги с самыми различными, порой весьма неожиданными свойствами, что, в свою очередь, влекло за собой очередные, все более сложные предположения о характере взаимодействия пептидов и рецепторов. Так, выяснилось, например, что даже в пределах "активного центра" отдельные буквы-аминокислоты не равнозначны: замена, например, буквы F в "слове" VYIHPF ("активный центр" ангиотензина) на какую-либо другую полностью лишает фрагмент активности, превращая его в конкурентный ингибитор природного пептида, а замены V на L или V на I на активность практически не влияют.

Наблюдались также случаи резких изменений активности пептидов в результате замен аминокислот, не входящих в состав их сигнатур - "активных центров". Да и сами изменения активности бывали обусловлены неодинаковыми причинами: удавалось различить, например, падение активности, вызванное невозможностью комплексообразования с рецепторами, от такого же падения, обусловленного прекращением активации рецептора.

Короче говоря, появилась насущная потребность в исследовании структурно-функциональной организации молекул пептидных биорегуляторов, то есть в определении роли каждой отдельно взятой аминокислоты пептидной цепи в проявлении биологических свойств этих соединений. Исследования подобного рода не замедлили появиться (речь идет о конце 60-х годов), и мы прокомментируем их основные принципы на примере направления, в котором методы теории информации использовались наиболее явно. Это направление связано с именем советского пептидного химика, ныне академика АН Латвийской ССР, а тогда молодого еще кандидата наук Г. Чипенса.

(Стоит, по-видимому, заметить, что, помимо долголетнего сотрудничества с Г. Чипенсом, а в последние годы и работы под его непосредственным руководством, автора связывают с ним и неизменно теплые личные отношения. Тем не менее выбор описываемых теоретических концепций в качестве материала дальнейшего изложения вовсе не зависит от этого обстоятельства: пройти мимо них попросту невозможно, поскольку такие работы в свое время знаменовали собой важный этап развития изучения структурно-функциональной организации пептидов и их достоинства и недостатки весьма типичны для этого этапа.)

Сохранив кастлеровское понятие "сигнатура молекулы", Г. Чипенс с сотрудниками существенно уточнили его и в какой-то степени изменили его смысл. Теперь под словом "сигнатура" подразумевалась уже не совокупность нескольких аминокислот, образующая "активный центр" пептидной молекулы, а та существенно важная для данного типа взаимодействия информация, которую пептид передает рецептору: при этом собственно аминокислоты играют роль материальных носителей сигнатуры.

Следующим шагом было предположение, что молекула пептидного биорегулятора для проявления активности должна обладать по крайней мере тремя типами сигнатур, соответственно трем основным моментам пептид-рецепторного взаимодействия: узнаванию пептидом "своего" рецептора, их комплексообразованию и последующей активации рецептора.

Большинство аминокислот в пептидных молекулах являются в соответствии с этим предположением носителями сигнатур того или иного типа, то есть "отвечают" за обеспечение того или иного этапа взаимодействия пептида с рецептором, но вовсе необязательно по отдельности: вполне возможно, что одна и та же аминокислота обладает одновременно двумя или тремя типами сигнатур. Создатели описываемой теории приводили в связи с этим такой образный пример: если бы можно было нанести на молекулу три основных цветовых тона - красный, синий и желтый, - каждый из которых символизировал бы сигнатуру одного из трех типов, то молекула оказалась бы раскрашенной в самые различные цвета, причем чисто красных, синих или желтых участков практически не было бы.

Теперь с позиции новой, сигнатурной концепции целый ряд экспериментальных фактов стало возможно более или менее четко классифицировать. Так, например, превращение аналога из агониста в конкретного антагониста связано, по-видимому, с тем, что аминокислотные замены привели к подавлению сигнатуры, отвечающей за активацию рецептора, в то время как сигнатуры узнавания и комплексообразования практически не изменились.

Зато "активный центр" молекулы скорее всего обладает всеми тремя типами сигнатур. Если же замена аминокислоты вне "активного центра" вызывает падение активности аналога, то и эта аминокислота наверняка вносит свой вклад в одну из сигнатур; а если, наоборот, активность сохраняется, значит, эта замена не затрагивает сигнатуру пептидного биорегулятора. Для иллюстрации сказанного в более привычных терминах вернемся вновь к "грамматической" параллели между словами и пептидными последовательностями на примере широко распространенного названия фирменных магазинов "Березка".

Разные части этого слова несут, вообще говоря, различные сигнатуры: все зависит от того, с какой точки зрения его рассматривать. Значение имеет даже способ написания букв: тот факт, что первая буква является прописной и слово заключено в кавычки, уже определяет собой первую из возможных сигнатур - сразу становится ясно, что "Березка" в данном случае не та, которая стоит в поле, а имя собственное.

Смысловые же сигнатуры разных фрагментов самого по себе слова "березка" также неодинаковы. Разобьем, как учили нас в школе, это слово на составные элементы: берез-к-а, то есть: корень - суффикс - окончание. Ясно, что основная смысловая нагрузка приходится на корень "берез": и могучая береза, и гриб подберезовик, и минеральная вода "Березовская", и молодая рощица-березняк - ни одно слово этого семейства не может обойтись без сохранения корня в неизменном виде, благодаря чему сразу возникает ассоциация со знакомым каждому с детства белоствольным деревом.

Такую реакцию, иногда бессознательную, вызываемую буквосочетанием "берез", вполне можно сопоставить с биологической реакцией на воздействие "активного центра" пептидной молекулы, а сам "активный центр", несущий основные и необходимые для взаимодействия с рецептором типы сигнатур, - с корнем слова. Суффикс и окончание (а также приставки) связаны с сигнатурами иного рода: они легко поддаются варьированию, и именно от них зависит отнесение слова к той или иной части речи, определение его рода, падежа и тому подобное, то есть формальные признаки грамматического описания. (Однако в этих частях слова заключены элементы не только "формальной", но и "смысловой" сигнатуры - сравните хотя бы березу, березку и березоньку, - что опять-таки находит аналогию в пептидных текстах, где один и тот же аминокислотный остаток может участвовать в формировании разных сигнатур пептида.)

Корень слова, разумеется, способен изменяться без существенного искажения смысла (или, иначе говоря, сигнатуры) в гораздо меньшей степени, чем суффиксы или окончания, но и здесь не все буквы (или звуки) являются равноценными. Любой человек, владеющий русским языком, без труда поймет происхождение белорусского слова "бяроза", а может быть, даже и латышского "берзс", хотя замена букв или даже изъятие одной из них произошла как раз в коренной части слова.

Искажения ...

В то же время если подвергнуть заменам не гласные, а согласные корня "берез" (игнорируя при этом различие между "е" и "ё"), легко получить слова с совершенно иным смыслом: "берега" из "береза" и "железняк" из "березняк". Следовательно, согласные более важны для передачи смысловой сигнатуры слова, чем гласные; точно так же и буква-аминокислота F в уже знакомом нам слове VYIPHF ("активный центр" ангиотензина) гораздо важнее для сигнатуры активации рецептора, чем все остальные аминокислоты "активного центра".

(Между прочим, факт гораздо большей информативности согласных звуков с точки зрения передачи смысла словесного сообщения был подмечен еще древними и использован при создании ряда алфавитов: например, в арабской и древнееврейской письменности употребляются лишь буквы, передающие согласные; гласные звуки указываются, да и то не всегда, весьма неопределенными фонетическими значками.)

Несмотря на кажущуюся абстрактность изложенных выше пептидно-грамматических рассуждений, а следовательно, и теории сигнатур пептидных биорегуляторов, которую эти рассуждения были призваны пояснить, основным достоинством названной теории является возможность ее непосредственного применения к практике драг-дизайна. В самом деле, ведь главный ее вывод можно сформулировать так: для того, чтобы пептид проявлял определенную биологическую активность, важна не его структура (то есть не аминокислотная последовательность), а набор его сигнатур. Это означает, что цепочка аминокислот аналога может отличаться от последовательности природного пептида весьма существенно, но, если аминокислотные замены не будут нарушать сигнатуры, активность аналога сохранится такой же, как и у исходной молекулы биорегулятора.

Иными словами, воспроизвести действие природного пептида можно, заменяя его аминокислоты на равнозначные - в смысле сохранения сигнатуры. И наоборот: производя замены, явно изменяющие сигнатуру молекулы, можно направленно получить аналог с совершенно иными биологическими свойствами (например, осуществить переход от агониста к антагонисту или заставить аналог проявить селективность действия - взаимодействовать не со всеми возможными типами "своих" рецепторов, а лишь с некоторыми). Естественно, что для этого важно знать, какие аминокислоты можно считать несущими неразличимые или хотя бы сходные сигнатуры (разумеется, в рамках взаимодействия с данным сортом рецепторов), а какие, напротив, нельзя считать, как говорят, эквифункциональными.

Короче говоря, с введением понятия "сигнатура" исследователи получили возможность гораздо более четко выразить мысль о том, что самое главное для проявления желаемого биологического действия конструируемого аналога - это как можно более точно выяснить, что же именно "сообщает" природный пептид своему рецептору при их взаимодействии. То есть важнее всего оказывается понимание "смысла" передаваемой пептидом информации: если удастся правильно усвоить содержание такой информации и следовать ей при конструировании аналога - успех почти наверняка обеспечен.

Но тут-то и таится подвох: тот, кто самонадеянно сочтет, что смысл "сообщения" понят им полностью и однозначно, в конечном счете неизбежно потерпит поражение. Сходная история произошла, как известно, с захватившим королевский престол Макбетом: получив недвусмысленное, казалось бы, сообщение трех ведьм о том, что он останется королем до тех пор, пока Бирнамский лес не двинется на его замок Дунсинан, узурпатор был уверен в своей удаче и понял ошибку, только увидев, как воины его противника Макдуфа идут на Дунсинан в атаку, прикрываясь срубленными деревцами Бирнамского леса. А ведь на сегодняшний день ситуация такова, что смысл предсказаний ведьм в "Макбете" куда как более понятен читателям, зрителям и даже героям трагедии, чем те таинственные "послания", которые пептид передает рецептору - самым изощренным из современных драг-дизайнеров.