Яд и противоядие - фармакологические антагонисты

Совершенно очевидно, что прямое или опосредованное взаимодействие противоядия и токсичного вещества в организме должно носить антагонистический характер. Точнее говоря, антидотный эффект в его фармакологическом значении является результатом такого совместного действия веществ, которое выражается в полном или частичном ослаблении биологической активности одного вещества другим. В последнее время в области изучения интимных механизмов антагонизма различных веществ достигнуты определенные успехи. Мы рассмотрим некоторые основные положения теории антагонистических отношений биологически активных химических агентов в той мере, в какой это необходимо для понимания молекулярных основ действия антидотов.^*

^*( Более глубоко интересующимся этой проблемой может быть рекомендована работа: Комиссаров И. В. Элементы теории рецепторов в молекулярной фармакологии. М.: Медицина, 1969)

Вначале надо отметить, что термин "антагонизм" в токсикологическом смысле имеет собирательное значение. Во-первых, взаимоотношения яда и антидота могут основываться на физическом, точнее - физико-химическом, антагонизме, который проявляется главным образом адсорбцией ядов такими веществами, как например активированный уголь. Будучи фармакологически инертными препаратами, сорбентные антидоты реализуют свое действие в основном еще до всасывания ядов в кровь за счет неспецифической фиксации их молекул. Тем самым ослабляется токсический эффект из-за уменьшения концентрации молекул яда в биофазе - среде, непосредственно окружающей биоструктуры. Подобным образом действуют окись цинка, белая глина (каолин),^* крахмальный клейстер, а также ионообменные смолы - катиониты и аниониты, используемые, например, при отравлениях солями тяжелых металлов, алкалоидами, хлорированными углеводородами. Защитная мощность сорбентов подчас весьма значительна. Например, 1 г активированного угля, принятого внутрь, может связать несколько сотен миллиграммов сулемы или стрихнина. Однако существуют и такие адсорбенты, которые, способны связывать свободно циркулирующие в кровеносном русле атомы тяжелых металлов, микробные токсины, медикаментозные вещества. Одно из таких противоядий - поливинилпирролидон, точнее, его полимерные фракции с молекулярной массой около 12000 следующего строения:

Оказалось (и это особенно ценно), что данный препарат не только сорбирует вещества, растворенные в крови, но и освобождает белки плазмы и даже клеток от фиксированных ими частиц ядовитых соединений.^** Практическое применение нашел водно-солевой раствор поливинилпир-ролидона под названием гемодез.

^*( Силикат алюминия с небольшой примесью силикатов кальция и магния)

^**( Кочеткова В. А. Влияние поливинилпирролидона на токсические свойства стрептомицина и мономицина. - Антибиотики, 1970, № 1, с. 71-76)

Далее, яд и антидот могут вступать в химическое взаимодействие, и тогда принято говорить о химическом антагонизме. Следствием этого типа антагонизма являются реакции образования нерастворимых и, как правило, нетоксичных (или малотоксичных) соединений, как это имеет место при упоминавшихся реакциях взаимодействия глюкозы с цианидами или двууглекислой соды с кислотами. Химический антагонизм веществ сопровождается также взаимным подавлением их диссоциации или растворимости. При этом обезвреживание ядов вследствие химической трансформации или связывания их молекул может осуществляться как до их проникновения в кровеносное русло, так и при их циркуляции в нем или даже после фиксации биологической структурой. О нескольких фармакологических агентах, нейтрализующих токсичные вещества за счет простых реакций замещения и двойного обмена, уже шла речь в связи с историей противоядий. Вот еще иллюстрация данного аптидотного механизма:

AgNO₃+NaCl→NaNO₃+AgCl↓.

Из этой реакции следует, что поваренная соль является противоядием при интоксикации (передозировке) нитратом серебра.^* Таков же принципиальный механизм действия и комбинированных препаратов, например антидота против мышьяка (antidotum arsenici), содержащего сульфат железа и окись магния. Сюда должны быть причислены дитиоловые противоядия и комплексоны, антидотное действие которых основано также на реакциях замещения и двойного обмена и о которых речь подробно пойдет в дальнейшем. В данной подгруппе антидотов имеются вещества, химически связывающие целые молекулы или биологически активные радикалы ядов с превращением в безвредные недиссоциирующие соединения, а также необратимо трансформирующие яды с образованием нетоксичных или значительно менее токсичных соединений. Это, в частности, реализуется посредством гидролитических и окислительно-восстановительных реакций. Так, многие ФОС быстро гидролизуются в щелочной среде:

Вот почему при попадании ФОС на кожу и слизистые оболочки в качестве противоядий рекомендуют использовать растворы щелочей.

^*( Нитрат серебра (ляпис) и другие препараты серебра (колларгол, протаргол) используются как антимикробные, вяжущие, а в более высоких концентрациях - прижигающие средства )

Определенное значение имеет обезвреживание яда за счет реакций окисления, что можно видеть на примере взаимодействия гидразина с перекисью водорода:

N₂H₂+2Н₂O₂→N₂+4Н₂O.

Однако в присутствии уксусной кислоты перекись водорода действует как восстановитель, что используется при отравлениях перманганатом калия:^*

2КМnO₄+5Н₂O₂+6СН₃CООН→2Мn(СН₃СОО)₂+2СН₃СООК+ЗН₂О+5O.

^*( Данная реакция известна уже более 115 лет. Для промывания желудка при отравлении КМnО₄ рекомендуется использовать смесь, состоящую из 2 л теплой воды, полстакана 3%-ного раствора перекиси водорода и стакана 3%-ной уксусной кислоты (Попов Н. Д. Лечение острых отравлений и ожогов, вызванных марганцовокислым калием, - Клин. мед., 1959, № 8, с. 97-101))

В то же время КМnO₄ применяют при отравлении различными органическими соединениями для окисления их в менее токсичные вещества (например, морфин окисляется в малотоксичный оксиморфин). К разбираемым антидотам надо отнести и органические кислоты (лимонную, уксусную, виннокаменную и др.), которые в малых концентрациях целесообразно применять при отравлениях щелочами. В свою очередь, и щелочные реагенты - жженая магнезия, углекислые соли, в частности мел (СаСО₃), - рекомендуются как противоядия, нейтрализующие в организме кислоты. Можно назвать еще несколько практически значимых химических противоядий, превращающих яды в малорастворимые соединения: танин,^* связывающий алкалоиды и некоторые соли (например, цинка) с образованием нетоксичных таннатов; сульфат меди, осаждающий фосфор; хлорид кальция, переводящий растворимые соли фтора в осадок. Учитывая принципиальное сходство механизма действия сорбентных и химических противоядий (непосредственное взаимодействие с ядом), целесообразно их рассматривать как одну группу, объединив названием антидотыпрямого действия.

^*( Танин входит в состав универсального противоядия под названием ТУМ, которое кроме него включает активированный уголь и жженую магнезию (MgO). Использование этой смеси основано, следовательно, на сочетании химического и адсорбционного обезвреживания ядов)

И наконец, принципиально иной и значительно более сложный тип антагонизма яда и антидота наблюдается тогда, когда они взаимодействуют не прямо, а косвенно, через различные биоструктуры, оказывая на них стимулирующее или угнетающее действие. Такой антагонизм называется функциональным. Прежде чем раскрыть сущность данного явления, необходимо охарактеризовать те элементы клеток, с которыми взаимодействуют яды и антидоты вследствие своей структурной специфичности. В этой связи важнейшим является понятие "клеточные рецепторы" или просто "рецепторы". В молекулярной токсикологии ими принято называть компоненты белковых, мукополисахаридных или липидных молекул, которые расположены внутри или на поверхности клеток и которые способны взаимодействовать с токсичным агентом или антидотом, вызывая специфический эффект. Часто понятие "рецептор" отождествляется с активными центрами ферментов, т. е. функциональными группировками атомов, непосредственно реагирующими с молекулами биологически активных веществ.^* Следовательно, токсикологическое (фармакологическое) значение слова "рецептор" отличается от физиологического, которое, как известно, определяет рецепторы как составной элемент нервной системы, воспринимающий раздражение.

^*( Термин "рецептор" впервые ввел в науку выдающийся ученый Пауль Эрлих в конце XIX в., когда он в ходе своих классических исследований по химиотерапии и иммунохимии пришел к выводу, что в основе механизма действия лекарственных веществ лежит их соединение с химически определенными участками биомолекул. Формулируя понятие рецептора, П. Эрлих писал: "Это активная группировка в молекуле протоплазмы, в которой присоединяется введенная извне чужеродная группа" (цит. по: Альберт Э. Избирательная токсичность/ Пер. с англ. М.: Мир, 1971, с. 68). Как видим, это определение сущности понятия "рецептор" мало или почти не отличается от современного)

Как подчеркнул профессор И. В. Комиссаров, для понимания молекулярного механизма фармакологического эффекта необходимо разграничивать понятия "рецептор", "рецепторная биохимическая структура" и "реактивная биохимическая система", имея в виду, что каждое предыдущее относится к последующему как часть к целому: если рецептор - это субмолекулярное образование, то структура - понятие молекулярного порядка (рецепторный белок), а реактивная биохимическая система включает ряд белковых и небелковых молекул, через которые реализуются взаимосвязанные ферментно-химические процессы. Не касаясь различных сложных, подчас противоречивых и недостаточно изученных сторон существа функционального антагонизма комбинирующихся в организме веществ, отметим зависимость конечного эффекта от соотношения доз яда и антидота, а также от числа и функционального состояния тех рецепторов (структур), которые являются объектом их воздействия.^*

^*( Здесь мы не останавливаемся на количественных сторонах этой зависимости)

Один из видов функционального антагонизма для токсикологии имеет особое значение. Это - конкурентный антагонизм при взаимодействии яда и антидота с одними и теми же рецепторами клеток, что приводит (в зависимости от их концентрации) к определенному эффекту, свойственному одному из этих комбинирующихся в организме веществ. Отсюда следует, что сущность конкурентного антагонизма состоит именно в том, что присутствие в организме антагониста уменьшает число рецепторов, способных взаимодействовать с агонистом (в нашем примере - с токсичным фармакологическим агентом), а его итогом, как правило, является противоположное по направлению действие яда и антидота на одни и те же клеточные элементы. Иной характер взаимоотношений яда и антидота можно видеть на примере так называемого независимого антагонизма.^* О нем принято говорить тогда, когда яд и антидот действуют на разные клеточные элементы или на функционально различные и самостоятельные рецепторные биохимические структуры одних и тех же клеток и тем самым стимулируют или тормозят те или иные физиологические функции.

^*( В отличие от прямого функционального антагонизма, в понятие которого иногда включают конкурентный антагонизм, данный вид антагонизма встречается также в литературе под названием непрямого антагонизма)

Интерес токсикологов проявляется еще к одному виду функционального антагонизма, известному под названием неконкурентного антагонизма. Считается, что 2 вещества - яд и антидот - неконкурентно действуют на биохимическую рецепторную структуру, если они реагируют с достаточно удаленными друг от друга, но взаимозависимыми ее функциональными группами (рецепторами). В том случае, когда данная структура представлена ферментом, одно из комбинирующихся веществ взаимодействует с его активным центром (центрами), а другое - с участком фермента вне активного центра. Последний называют аллостерическим в отличие от изостерического, который включает активные центры фермента. Воздействуя на аллостерический участок рецепторной структуры, антидот может изменять функциональные свойства активного центра и благодаря этому влиять на прочность его связи с молекулой яда. С точки зрения возможного применения антидотов, естественно, наибольший интерес представляет такое неконкурентное взаимодействие двух веществ, которое приводит к ослаблению или подавлению эффекта одного из них. Таким образом, различные виды функционального антагонизма взаимодействующих в организме химических веществ дают основание рассматривать как особую группу такие антидоты, специфический эффект которых проявляется без непосредственного их контакта с ядом. Поэтому вполне будет оправдано их объединение под общим названием антидоты непрямого действия.