Доза. Концентрация. Токсичность

Как уже отмечалось, воздействуя на организм в различных количествах, одно и то же вещество вызывает неодинаковый эффект. Минимальная действующая, или пороговая, доза (концентрация) ядовитого вещества - это такое его наименьшее количество, которое вызывает явные, но обратимые изменения жизнедеятельности. Минимальная токсическая доза - это уже гораздо большее количество яда, вызывающее выраженное отравление с комплексом характерных патологических сдвигов в организме, но без смертельного исхода. Чем сильнее яд, тем ближе величины минимально действующей и минимально токсической доз.^* Помимо названных, в токсикологии принято еще рассматривать смертельные (летальные) дозы и концентрации ядов, т. е. те их количества, которые приводят человека (или животное) к гибели при отсутствии лечения. Летальные дозы определяются в результате опытов на животных. В экспериментальной токсикологии чаще всего пользуются средней летальной дозой (DL₅₀) или концентрацией (CL₅₀) яда, при которых погибает 50% подопытных животных. Если же наблюдается 100%-ная их гибель, то такая доза или концентрация обозначается как абсолютная летальная (DL₁₀₀ и CL₁₀₀). Понятие токсичности (ядовитости) означает меру несовместимости вещества с жизнью и определяется величиной, обратной DL₅₀(CL₅₀), т. е. ).

^*( Применительно к лекарственной терапии близость этих двух показателей нередко свидетельствует о непригодности соответствующих фармакологических препаратов для лечебных целей)

В зависимости от путей поступления яда в организм определяют следующие токсикометрические параметры: мг/кг массы тела - при воздействии яда, попавшего с отравленной пищей и водой внутрь организма, а также на кожу и слизистые оболочки; мг/л или г/м³ воздуха - при ингаляционном (т. е. через органы дыхания) проникновении яда в организм в виде газа, пара или аэрозоля; мг/см² поверхности - при попадании яда на кожу. Имеются способы и более углубленной количественной оценки ядовитости химических соединений. Так, при воздействии через дыхательные пути степень токсичности яда (Т) характеризует модифицированная формула Габера:

где с - концентрация яда в воздухе (мг/л); t - время воздействия (мин); υ - объем вентиляции легких (л/мин); g - масса тела (кг).

При разных способах введения ядов в организм требуются неодинаковые их количества для того, чтобы вызвать один и тот же токсический эффект. Например, DL₅₀ диизопропилфторфосфата, установленные на кроликах при различных способах введения, следующие (в мг/кг):^*

^*( Франке З. Химия отравляющих веществ / Пер. с нем. под peд. И. Л. Кнунянца и Р. Н, Стерлина. М.: Химия, 1973)

Значительное превышение пероральной дозы над парентеральными (т. е. введенными в организм, минуя желудочно-кишечный тракт) свидетельствует прежде всего о разрушении большей части яда в пищеварительной системе.

C учетом величины среднесмертельных доз (концентраций) при различных путях поступления в организм яды подразделяются на группы. Одна из таких классификаций, разработанных в нашей стране, приводится в таблице.

Классификация вредных веществ по степени токсичности (рекомендована Всесоюзной проблемной комиссией по научным основам гигиены труда и профессиональной патологии в 1970 г.)

При повторном воздействии одного и того же яда на организм может изменяться течение отравления из-за развития явлений кумуляции, сенсибилизации и привыкания. Под кумуляцией понимается накопление в организме токсичного вещества (материальная кумуляция) или вызываемых им эффектов(функциональная кумуляция). Понятно, что накапливается то вещество, которое медленно выводится или медленно обезвреживается, при этом суммарно действующая доза очень быстро возрастает. Что касается функциональной кумуляции, то она может проявляться тяжелыми расстройствами тогда, когда сам яд не задерживается в организме. Такое явление может наблюдаться, например, при отравлении алкоголем. Степень выраженности кумулятивных свойств ядовитых веществ принято оценивать коэффициентом кумуляции(K), который определяется в эксперименте на животных:

где а - повторно вводимое животному количество яда, составляющее 0,1-0,05 DL₅₀; b - количество введенных доз (а); с - однократно введенная доза.

В зависимости от величины коэффициента кумуляции токсичные вещества делят на 4 группы:^*

^*( Демидов А. В. Авиационная токсикология. М.: Медицина, 1967)

• 1)с резко выраженной кумуляцией (К<1);
• 2)с выраженной кумуляцией (К от 1 до 3);
• 3)с умеренной кумуляцией (К от 3 до 5);
• 4)со слабо выраженной кумуляцией (К>5).

Сенсибилизация - состояние организма, при котором повторное воздействие вещества вызывает больший эффект, чем предыдущее. В настоящее время нет единого взгляда на биологическую сущность этого явления. На основании экспериментальных данных можно полагать, что эффект сенсибилизации связан с образованием под влиянием токсичного вещества в крови и других внутренних средах измененных и ставших чужеродными для организма белковых молекул. Последние индуцируют формирование антител - особых структур белковой природы, осуществляющих защитную функцию организма. По-видимому, повторное даже значительно более слабое токсическое воздействие с последующей реакцией яда с антителами (или измененными рецепторными белковыми структурами) вызывает извращенный ответ организма в виде явлений сенсибилизации.

При повторяющемся воздействии ядов на организм можно наблюдать и обратное явление - ослабление их эффектов вследствие привыкания, или толерантности. Механизмы развития толерантности неоднозначны. Так, например, было показано, что привыкание к мышьяковистому ангидриду обусловлено возникновением под его влиянием воспалительных процессов на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и уменьшением вследствие этого всасывания яда.^* В то же время, если препараты мышьяка вводить парентерально, толерантности не наблюдается. Однако наиболее частой причиной толерантности является стимуляция, или индукция, ядами активности ферментов, обезвреживающих их в организме. Об этом явлении пойдет еще речь впереди. А сейчас отметим, что привыкание к некоторым ядам, например ФОС, может быть еще обусловлено снижением чувствительности к ним соответствующих биоструктур или перегрузкой последних из-за массированного воздействия на них избыточного количества молекул токсичного вещества.

^*( Закусав В. В., Комиссаров И. В., Синюхин В. Н. Повторность действия лекарственных веществ. - В кн.: Клиническая фармакология /Под ред. В. В. Закусова. М.: Медицина, 1978, с. 52-56)

В связи с изложенным особое значение приобретает законодательная регламентация предельно допустимых концентраций(ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны промышленных и сельскохозяйственных предприятий, научно-исследовательских и испытательных учреждений, конструкторских бюро. Считается, что ПДК этих веществ при ежедневной восьмичасовой работе в течение всего рабочего стажа не могут вызывать у работающих заболеваний или отклонений в состоянии здоровья, обнаруживаемых современными методами исследования непосредственно в процессе работы или в отдаленные сроки. По сравнению с другими индустриальными странами в СССР существует более строгий подход к установлению ПДК многих химических агентов. В первую очередь это относится к веществам, обладающим первоначально незаметным, но постепенно нарастающим действием. Например, в Советском Союзе приняты более низкие уровни ПДК, чем в США, для окиси углерода (20 мг/м³ против 100 мг/м³), паров ртути и свинца (0,01 мг/м³ против 0,1 мг/м³), бензола (5 мг/м³ против 80 мг/м³), дихлорэтана (10 мг/м³ против 400 мг/м³) и других токсичных веществ.^* В нашей стране на предприятиях и учреждениях функционируют специальные токсикологические и санитарные лаборатории, которые осуществляют строгий контроль за содержанием вредных веществ в рабочих помещениях, за внедрением новых экологически безвредных технологических процессов, за работой газопылеулавливающих установок, за сточными водами и т. д. Любой химический продукт, выпускаемый промышленностью СССР, проходит проверку на токсичность и получает токсикологическую характеристику.

^*( Цит. по: Хоцянов Л. К., Хухрина Е. В. Труд и здоровье в свете научно-технического прогресса. Ташкент: Медицина, 1977)