Средства, способствующие обезвреживанию и выделению соединений мышьяка, тяжелых и редкоземельных металлов из организма

Помощь при отравлении металлами направлена на то, чтобы ограничить, затруднить дальнейшее всасывание их в кровь (из желудочно-кишечного тракта или других областей организма) и на борьбу с всосавшимся металлом.

В организме человека обнаруживаются многие металлы. Ряд из них выполняет при этом важные биологические функции. Всосавшись, металлы либо откладываются в тканях, либо находятся в крови в ионном, или в связанном, состоянии (с белками или форменными элементами крови).

При длительном контакте, особенно в производственных условиях, металлы накапливаются в организме, что вызывает токсические явления.

Помощь при отравлении тяжелыми металлами осуществляется на основе двух методов. Во-первых, применяются вещества (сульфиды), которые переводят ионы металла в труднорастворимые соединения, но последние обладают способностью усиленно откладываться в тканях.

При таком способе лечения терапевтический эффект носит временный характер, так как при известных условиях (изменения кислотно-щелочного равновесия) возможен переход металла в растворимое состояние, благодаря чему симптомы отравления вновь обостряются.

Второй метод более рационален. Он основан на том, что используются вещества, способствующие обезвреживанию и выведению металла из организма. Однако до последнего времени этот метод не находил широкого применения из-за отсутствия достаточно эффективных средств.

Помимо малой эффективности препаратов, их применение ограничивалось также возникновением в процессе лечения острых вспышек отравлений металлами.

Однако поиски эффективных средств с подобным механизмом действия диктуются тем обстоятельством, что с каждым годом увеличивается число людей, контактирующих с радиоактивными изотопами. Ускорение выведения излучателей из организма является важным моментом в профилактике лучевой болезни. За последнее время испытан ряд препаратов, получивших название комплексонов, образующих с металлами устойчивые хорошо растворимые внутрикомплексные соединения, в которых металл целиком деионизирован. Из числа подобных препаратов широкое применение нашли азотсодержащие поликарбоксильные кислоты; из них наибольшее практическое значение имеют этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) и ее соли.

ЭДТА — белый кристаллический порошок, нерастворимый в воде, спирте и эфире, но растворимый в щелочах. Она имеет следующее строение:

ЭДТА

При титровании NaOH сначала связываются 2 атома водорода от двух карбоксильных групп, а затем от двух аминогрупп. При этом образуются двух-, трех- и четырехнатриевые соли ЭДТА, хорошо растворимые в воде; рН растворов составляет соответственно 5,0; 7,3; 10,5. При добавлении к раствору натриевой соли ЭДТА металлов образуются хорошо растворимые комплексные соединения (клешневидные, или хелатные, соединения), отличающиеся стойкостью в широком диапазоне рН. Металл, находясь в составе комплекса, утрачивает способность откладываться в тканях и легко выделяется почками. Наиболее интенсивно выделяется из организма под влиянием ЭДТА свинец, в меньшей степени — иттрий, церий, плутоний. На выведение стронция ЭДТА влияния не оказывает.

Токсичные металлы проникают в организм преимущественно через желудочно-кишечный тракт и через легкие, частично через кожу. Поступая в кровь, ионы металла довольно быстро покидают кровяное русло, откладываясь главным образом в костях и других органах и тканях. Этот процесс идет до известного предела, пока не установится равновесие между концентрациями металла в крови и в тканях. Выведение металла через почки или другими путями нарушает это динамическое равновесие, в результате чего новые порции металла поступают из органов в общий ток крови. Комплексен ускоряет этот процесс, так как он образует с ионом металла комплексы; при этом металл теряет свой заряд и становится биологически неактивным. Образовавшийся комплекс (из металла и комплексона) отличается малым молекулярным весом и хорошей растворимостью, благодаря чему легко выделяется через почки. Комплексон переводит также труднорастворимые соединения (гидроокиси, фосфаты) в растворимые.

ЭДТА оказывает положительный терапетический эффект как в ранних, так и в поздних стадиях отравления различными металлами. Имеются сообщения, что ЭДТА способствует растворению почечных камней, если в их составе имеется кальций.

При парентеральном введении ЭДТА очень быстро распространяется по всему организму, за исключением спинномозговой жидкости, где ЭДТА обнаруживается в количествах в 20 раз меньших, чем в крови. Выводится препарат почками. Половина введенного количества выводится примерно за 1—1,5 часа. Полностью выведение заканчивается за 5—6 часов.

Из желудочно-кишечного тракта ЭДТА всасывается с трудом (до 5%), через кожные покровы не проникает. Наиболее рациональным является внутривенный метод введения препарата.

С увеличением дозы ЭДТА терапевтический эффект усиливается, но не беспредельно. Такое нарастание эффективности наблюдается при введении ЭДТА в дозах, не превышающих 24 мг на 1 кг веса.

В медицинской практике находит применение калыщй-динатриевая соль этилендиамин-тетра-уксусной кислоты. В организме это соединение способно обменивать имеющийся в его молекуле кальций на ионы металла. Образующийся при этом комплекс выделяется почками.

Препарат рекомендуется при острых и хронических отравлениях тяжелыми и редкоземельными металлами и противопоказан при заболеваниях печени и почек.

В последнее время с большим вниманием изучается вопрос о функциональной роли в организме сульфгидрильных или тиоловых групп (—SH) ферментных белков. Многочисленными исследованиями показано, что сульфгидрильные группы белков играют существенную роль в проявлении активности многих ферментов, с помощью которых обеспечивается нормальное течение углеводного, белкового и жирового обмена. Вещества, содержащие сульфгидрильные группы, принимают участие во многих процессах, протекающих в организме (передача нервного возбуждения, условнорефлекторная деятельность, мышечное сокращение, клеточное деление и т. д.).

Действие многих факторов на организм в настоящее время объясняется с точки зрения их влияния на тиоловые группы белков. Их них особое значение имеют тиоловые яды, обладающие способностью блокировать ферментные системы. К ним относятся соединения мышьяка и тяжелые металлы. Побочное действие некоторых антибиотиков (стрептомицин) также объясняется подавлением функциональной активности соединений, содержащих — SH. Аналогичные процессы, т. е. блокада сульфгидрильных групп, имеют место и при воздействии на организм радиоактивных веществ.

После того как была выяснена роль групп — SH в токсическом действии многих веществ, были предприняты попытки синтезировать вещества (тиолы), имеющие в своей молекуле активные сульфгидрильные группы. При введении их в организм они образуют в организме с тиоловыми ядами стойкие и малотоксичные соединения.

Одним из первых препаратов этого типа был синтезированный в Англии 2,3-димеркаптопропанол, или дитиоглицерин. В литературе этот препарат часто называют БАЛ (Британский антилюизит).

БАЛ, Унитиол

БАЛ оказывает профилактический и терапевтический эффект при отравлении соединениями мышьяка (в частности, при поражении слизистых оболочек и кожи люизитом, при побочных явлениях, возникающих под влиянием новарсенола и осарсола).

Но БАЛ обладает многими отрицательными свойствами: малой терапевтической широтой, малой стойкостью, плохой растворимостью в воде.

В Советском Союзе синтезирован сходный по химическому строению и фармакологическим свойствам с БАЛ препарат, названный унитиолом. В отличие от БАЛ в его молекуле гидроксильная группа заменена сульфогруппой. Унитиол при наличии хорошо выраженных антидотных свойств менее токсичен, чем БАЛ, и лучше растворим в воде.

Унитиол применяется как антидот при отравлении соединениями мышьяка, ртути и другими тяжелыми металлами. Отмечена хорошая переносимость препарата. Полагают, что при отравлении мышьяком и тяжелыми металлами сульфгидрильные группы унитиола реагируют с циркулирующим в крови мышьяком, предотвращая его дальнейшую фиксацию в тканях. С другой стороны возможно непосредственное вытеснение мышьяка из ферментных систем.

Реакция взаимодействия мышьяка с унитиолом представляется следующим образом:

Взаимодействие мышьяка с унитиолом

Образующийся при этом циклический комплекс малотоксичен и отличается стойкостью.

При отравлениях необходимо вводить унитиол возможно быстрее. Его обычно применяют повторно в течение 3—7 дней. При необходимости промывают желудок. Лечение унитиолом отравлений, в частности ртутью, приводит к высвобождению соединений ртути из депо организма. Благодаря такому процессу в организме усиливается циркуляция токсических соединений металлов, однако, несмотря на это обстоятельство, в большинстве случаев усиления симптомов интоксикации не наблюдается. Полагают, что комплекс металл+унитиол является более прочным соединением, чем комплекс металл+ферментные белки. В процессе лечения унитиолом наблюдается усиленное выведение металлов и мышьяка преимущественно почками. Через желудочно-кишечный тракт металлы выделяются в незначительной степени. По окончании лечения унитиолом выделение металлов из организма резко падает. Имеются литературные данные о целесообразности применения унитиола в качестве защитного средства при лучевых поражениях (см. Противолучевые средства). Лечение унитиолом сопровождается иногда побочными явлениями (тошнота, головокружение, тахикардия), обычно не требующими отмены препарата. Кроме того, при отравлении металлами (особенно сулемой), а также некоторыми металлоидами (мышьяком) применяют внутрь Antidotum metallorum или противоядие от металлов. Препарат представляет собой стойкий пересыщенный щелочной раствор H2S в воде. Механизм обезвреживающего действия антидота основан на том, что он образует с металлами нерастворимое соединение, которое не всасывается. По литературным данным, 100 мл препарата достаточно для обезвреживания 4 г сулемы.

Рис.51. Выделение мышьяка у кроликов, отравленных мышьяковистым ангидридом и леченных унитиолом (по А. И. Черкесу)

Препараты

Кальций-динатриевая соль этилендиамин-тетрауксусной кислоты. Белый порошок, растворимый в воде. Применяется внутривенно капельным методом в дозе 2 г в 5% растворе глюкозы или изотоническом растворе хлористого натрия. Суточная доза 4—5 г. Длительность лечения 1 месяц.

Унитиол (Unithiolum) (Б). Белый мелкокристаллический порошок, растворимый в воде. Применяется подкожно или внутримышечно из расчета по 1 мл 5% раствора на каждые 10 кг веса больного. Количество инъекций в первые дни отравления составляет 2—4. В дальнейшем число их уменьшают.

Антидот для металлов (Antidotum metallorum), ФVIII.

Прозрачная жидкость лимонно-желтого цвета с запахом сероводорода, содержащая в 1 л 3,75 г сульфата магния, 12,5 г бикарбоната натрия, 1 г едкого натра, 0,4% сероводорода. Применяется внутрь по 50—100 мл на прием при отравлении солями тяжелых металлов. Антидот выпускают в склянках по 100 и 200 мл.